無菌工藝簡單概括來說就是要做好消除和阻隔外源性的污染，外源性的污染消除以后不會再出現(xiàn)，只會由其它的污染源帶入，比如說無菌產(chǎn)品你把它滅菌后，處于密封狀態(tài)時它自己是不會再長菌的，如果說滅菌后又發(fā)現(xiàn)了微生物，一定是由于外源性因素重新污染了，所以說產(chǎn)品它又染菌了。這就是我們的無菌生產(chǎn)工藝一定人做好的兩件事情，一個就是要消除產(chǎn)品本身的微生物負(fù)荷，把它由一個有菌的狀態(tài)，通過一些無菌工藝，將產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成無菌的狀態(tài)，另一個工作就是要保持產(chǎn)品的無菌狀態(tài)，無菌生產(chǎn)工藝最終就是要解決好這兩方面的問題，控制滅菌產(chǎn)微生物負(fù)荷和選擇合適的除菌方法。當(dāng)然對于無菌生產(chǎn)過程的控制是非常重要的，無菌工藝的核心就是生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)中微生物可能會從任何過程引入，人、機(jī)、料、法、環(huán)、測都會引入。但生產(chǎn)的產(chǎn)品我們不可能都進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)檢驗(yàn)的產(chǎn)品微生物測試的結(jié)果是合格的，我們只能說樣品的無菌水平是合格，并不能絕 對的說，整批產(chǎn)品都是無菌的，除非把所有的產(chǎn)品都檢測了，當(dāng)然所有產(chǎn)品都檢測了，也就失去了生產(chǎn)的意義，此時無菌工藝模擬就是一種證明我們無菌生產(chǎn)過程對于微生物控制是否有效的一種手段。
無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證是采用微生物培養(yǎng)基替代產(chǎn)品對無菌工藝進(jìn)行評估的驗(yàn)證技術(shù)。無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證通常需要將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。然后將裝有培養(yǎng)基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長，并對結(jié)果進(jìn)行評價，借以確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品被污染的概率。
關(guān)鍵要素一：無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證次數(shù)和頻率，新生產(chǎn)線在投產(chǎn)之前要做初始驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)，試驗(yàn)通過后該生產(chǎn)線才能投入使用。對于一臺灌裝機(jī)對應(yīng)多臺同型號凍干機(jī)的情況，應(yīng)選取最差條件進(jìn)行驗(yàn)證，選擇策略為選取生產(chǎn)線最遠(yuǎn)端凍干機(jī)連續(xù)驗(yàn)證三批，剩余凍干機(jī)至少各驗(yàn)證一批；再次驗(yàn)證時每臺凍干機(jī)各驗(yàn)證一批。初始驗(yàn)證后，每條生產(chǎn)線每班次半年進(jìn)行1次，每次至少1批。
對經(jīng)評估可能影響產(chǎn)品無菌性的變更，如空氣凈化系統(tǒng)和設(shè)備的改進(jìn)、生產(chǎn)工藝重大變動、生產(chǎn)線配置及人員重大變動等，應(yīng)當(dāng)通過至少一批再驗(yàn)證對工藝無菌保證能力進(jìn)行評估。
關(guān)鍵要素二：無菌工藝模擬條件及要求，選擇模擬生產(chǎn)的最差工藝條件，例如在準(zhǔn)備階段將物料、灌裝部件、待灌裝的小瓶、膠塞、儲液罐、凍干機(jī)和無菌過濾器按照工藝要求在無菌條件下保存到被允許的最長時間。灌裝時在關(guān)鍵區(qū)域保留最多的人員等等。模擬灌裝期間應(yīng)模擬所有類型和規(guī)定數(shù)量的干預(yù)，應(yīng)包含但不限于上次模擬灌裝到本次模擬灌裝期間出現(xiàn)的所有異常情況。
關(guān)鍵要素三：灌裝參數(shù)和數(shù)量灌裝速度，灌裝時應(yīng)選用所有品種中最大的瓶口容器，采用工藝允許的最慢灌裝速度。采用最小的瓶口容器，采用工藝允許的最快灌裝速度。灌裝體積：粉針灌裝工藝，粉末體積考慮分裝設(shè)備調(diào)節(jié)粉末重量范圍，及溶于培養(yǎng)基溶液。溶液量需足以涂在容器的內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物生長，灌裝量應(yīng)能達(dá)到容器體積的1/3~1/2。
液體灌裝工藝：溶液量需足以涂在容器的內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物生長，灌裝量應(yīng)能達(dá)到容器體積的1/3~1/2。使用氮?dú)獗Ｗo(hù)產(chǎn)品的生產(chǎn)線：無菌工藝模擬應(yīng)進(jìn)行充氮保護(hù)模擬操作。
運(yùn)行持續(xù)時間：通常不少于一個完整批的實(shí)際生產(chǎn)操作時間。無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證需要模擬整個工藝過程，包括從部件、材料的滅菌準(zhǔn)備，一直到完成灌裝和容器密封的整個過程。
灌裝批次量：不得低于10000瓶，對于批量≤10000瓶的產(chǎn)品生產(chǎn)線，可采用不低于批量的模擬灌裝量。
關(guān)鍵要素四：培養(yǎng)基準(zhǔn)備，培養(yǎng)基選擇：根據(jù)實(shí)際的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境選擇適用于大多數(shù)微生物生長的胰蛋白胨大豆肉湯（非無菌培養(yǎng)基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。粉針制劑產(chǎn)品選用PEG8000和胰蛋白胨大豆肉湯（無菌培養(yǎng)基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。但當(dāng)產(chǎn)品無菌檢測中發(fā)現(xiàn)厭氧菌時，應(yīng)考慮選擇硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基來代替胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基。
無菌工藝模擬操作，按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行物料傳遞、部件滅菌、人員進(jìn)出、設(shè)備操作和清潔。對注射用水過濾器、壓縮空氣過濾器、料液過濾器在無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)前進(jìn)行完整性測試。
干擾無菌工藝模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有風(fēng)險的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干擾。
關(guān)鍵要素五：樣品收集與培養(yǎng)，灌裝樣品的標(biāo)識，按分裝時間順序把灌裝后的密封好的樣品按照時間段順序標(biāo)記，分裝時間，日期，以助于無菌工藝模擬發(fā)現(xiàn)陽性時的追蹤調(diào)查，識別可能的根本原因。如因操作不當(dāng)或儲存不當(dāng)而導(dǎo)致培養(yǎng)基密封性缺陷的，且有批準(zhǔn)的操作規(guī)程規(guī)定可以進(jìn)行剔除報(bào)廢的產(chǎn)品才可以丟棄，丟棄的樣品應(yīng)記錄數(shù)量和原因后剔除。
灌裝樣品培養(yǎng)，扎蓋后搖晃小瓶并確保所有的模擬物料溶解，且內(nèi)表面被培養(yǎng)基接觸。要做到全部灌裝樣品培養(yǎng)、檢查， 5℃培養(yǎng)7天，然后倒置，在30～35℃培養(yǎng)7天，7天和14天時檢查全部樣品的微生物生長情況。若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)注明批號和標(biāo)記，同時檢查密封情況。若有破損注明原因。污染的樣品應(yīng)做微生物鑒別，鑒別到種。灌裝樣品培養(yǎng)結(jié)束后，隨機(jī)取出140支，進(jìn)行靈敏度試驗(yàn)。
環(huán)境監(jiān)測：環(huán)境條件應(yīng)滿足生產(chǎn)操作的實(shí)際條件，并按照日常環(huán)境監(jiān)測要求進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測。
關(guān)鍵要素六：可接受標(biāo)準(zhǔn)及偏差糾正措施，若模擬灌裝失敗，則進(jìn)行生產(chǎn)過程調(diào)查，進(jìn)行風(fēng)險評估并采取措施，但不僅限于：
生產(chǎn)環(huán)境沉降菌、懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測情況；
人員、設(shè)備污染監(jiān)測情況；
操作間、層流壓差情況；
所用物料微生物、清洗、滅菌情況；
操作人員的操作方法、培訓(xùn)情況；
模擬灌裝過程中的異常情況及處理情況；
設(shè)備、零部件清洗、滅菌情況；
生產(chǎn)過程中的貯存情況、時限是否符合要求；
生產(chǎn)前后過濾器的完整性測試情況。
作者簡介：@A001，一名走在制藥路上的小奮青，從事制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理，扎根現(xiàn)場十二年，質(zhì)量體系的踐行者與監(jiān)督者。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
