新藥研發(fā)中毒理批制備工藝的考慮

      目前我國新藥研發(fā)迎來了黃金發(fā)展時期，創(chuàng)新藥和仿制藥研發(fā)公司如雨后春筍般地出現(xiàn)。許多新成立的醫(yī)藥企業(yè)也投入了巨資在做創(chuàng)新藥開發(fā)，藥物的研發(fā)工作就好像農(nóng)民伯伯種植莊稼一樣，要想獲得豐收，種子的好壞起著相當(dāng)重要的作用，選擇好種子為未來的豐收打好基礎(chǔ)，所以在播種前會對種子進行一個篩選，同樣道理我們在做創(chuàng)新藥和仿制藥研發(fā)的時候，在做到新藥的臨床前，需要盡對藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性三個方面評估該新藥，因為對于歷年來新藥失敗的原因進行分析、歸納和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在動物毒理研究失敗的比例占比較高，據(jù)統(tǒng)計因毒理研究導(dǎo)致研發(fā)失敗的比例約為20%，也就是說5個失敗的新藥中就有一個是因為安全性的問題而中止了開發(fā)，所以說如果我們能夠快速的獲理，在研新藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，一旦數(shù)據(jù)的安全性不能通過，可以及時的中止API的GMP生產(chǎn)及制劑的相關(guān)研究，甚至藥效的試驗，達到快速的止損，節(jié)約時間和資金。

       我們都知道新藥早上市一天，它的價值就會更大，反之拖延一天，無形中也就損失了金錢、市場，因為first in class的銷售收入是遠高于me too 的收入的，同靶點的新藥和仿制藥的銷售收相差幾倍甚至幾十倍，要想在竟?fàn)幖ち业氖袌錾蠚⒊鲋貒?，我們?yīng)盡可能縮短研發(fā)周期，盡快完成藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性方面的研究。因此快速獲得在研藥物的毒理研究數(shù)據(jù)的意義重大。毒理批數(shù)據(jù)是我們在IND申報的關(guān)鍵批次，是要寫入到申報資料中去的，也是以后核查的重點，所以說前期制備的毒理批藥品的試驗數(shù)據(jù)就顯得非常重要。

       首先我們來看一看藥物毒理學(xué)研究相關(guān)法規(guī)的要求，首先要關(guān)注的第一個法規(guī)是NMPA《藥物重復(fù)給藥**研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，這里面要關(guān)注的關(guān)鍵詞中受試藥物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量穩(wěn)定，臨床試驗擬用樣品或上市樣品質(zhì)量和安全性保持較穩(wěn)定的樣品，在藥物研發(fā)過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進行相應(yīng)的安全性試驗。

       第二法規(guī)是《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》在這里的關(guān)鍵點是，在I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通常可快速開展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時（特別是涉及復(fù)雜的原料藥和制劑、復(fù)雜的給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成一批樣品的制備，并提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。

       是否可以開展臨床依據(jù)的是毒理研究給出的安全性數(shù)據(jù)，毒理研究是新藥從動物研究到人體研究的橋梁，總之大家要記住一句話，就是臨床批的樣品雜質(zhì)水平不能超過毒理批。

       關(guān)于毒理批的生產(chǎn)工藝，可以從兩點著手，第一個是合成路線的確定，第二個就是關(guān)于工藝的穩(wěn)定性，我們需要從純度、雜質(zhì)水平、基因毒雜質(zhì)、溶殘、元素雜質(zhì)、鹽型晶型、粒徑等方面進行研究，最后就是對原始文件記錄、數(shù)據(jù)等方面的要求，這些文件資料不能有任何的虛假，要符合現(xiàn)有的法規(guī)要求。

       制備正式的毒理批，我們是如何確定它的工藝呢，首先想到的是用既定的工藝制備純品用于毒理實驗的研究，這樣最 大的缺點就是特定的一個或多個雜質(zhì)無法在完成毒理研究后獲得相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)，不能為以后的大生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)，還有一些研究人員認(rèn)為用既定的工藝制備粗品，用于毒理試驗的研究，這樣做的缺點是雜質(zhì)太多，一旦毒理研究失敗、出現(xiàn)異常，那么API的安全性就無法評估，無法做IND的申報，需要重新做毒理試驗，會浪費大量的時間和精力。

       那么有沒有一種方法能夠克服以上兩種缺點呢，我們借助于質(zhì)量源于設(shè)計(QBD)的理念，來進行定義，QBD的原定義是預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解，達到對工藝的控制，結(jié)合制備毒理批的實際情況，我們可以把QBD理解為所有的雜質(zhì)包括原料、工藝和降解雜質(zhì)，結(jié)合實際的工藝進行評估，設(shè)定好我們的毒理試驗產(chǎn)品的質(zhì)量要求，通過對原料和試劑的選擇、工藝的優(yōu)化和過程控制、質(zhì)量風(fēng)險的管控，確定制備毒理批的工藝。第二點是強調(diào)對工藝過程控制，工藝過程參數(shù)一經(jīng)確定要嚴(yán)格執(zhí)行。第三點是對質(zhì)量風(fēng)險的管控。它的不同點在于毒理批的工藝參數(shù)和質(zhì)量保證一般都是基于其上限制定的，因為毒理研究不僅僅是API的安全性研究，還要對API中含有雜質(zhì)進行一些安全方面的研究，所以說毒理批的雜質(zhì)水平是如果高于我們后期的GMP大生產(chǎn)的，在后期大生產(chǎn)時雜質(zhì)水平低了，我們最終的產(chǎn)品質(zhì)量才能保證。

       合成路線的評估，安全責(zé)任重于泰山，所以評價一個合成路線首要是從安全性的基本點入手，特別是我們做新藥工藝的反應(yīng)和中間體的安全總是未知的，所以在評價路線時要把安全放在首位，做創(chuàng)新藥的目的是能夠上市，保障人體健康，這就需要藥品能夠量產(chǎn)的前提。

       合成路線確定了，我們選擇申報的起始原料時要注意符合ICH相關(guān)法規(guī)，第二個是原料藥質(zhì)量可控，這和我們選擇仿制藥起始原料是有區(qū)別的，仿制藥要求商業(yè)化，而我們在新藥研發(fā)這一塊目前是不做這方面的要求的，做CMC的科研工作者基本都知道做質(zhì)量研究整個過程中最重要的最關(guān)鍵的就是關(guān)于雜質(zhì)的研究，需要考察原料中間體的雜質(zhì)，需要對工藝和降解雜質(zhì)做研究，并且要評估關(guān)注元素雜質(zhì)和基礎(chǔ)**，在質(zhì)量研究過程中非常重要和關(guān)鍵，也是審評老師重點關(guān)注的。

       藥物在動物體內(nèi)的暴露量直接關(guān)系到該藥物安全性的評價，所以說我們在做CMC研究時就是密切關(guān)注藥物的鹽型晶型、粒徑以及相關(guān)的制備工藝，對于這些參數(shù)，臨床批次的要求是和毒理批要求要保持一致的。

       雜質(zhì)研究到底是如何進行的，雜質(zhì)研究基本上可以分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶劑殘留、基因毒雜質(zhì)，相關(guān)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則上都要求我們關(guān)注這些雜質(zhì)，研究這些雜質(zhì)，要弄清楚它們的來龍去脈，并且要制定相應(yīng)的控制策略，以保證最終產(chǎn)品API的質(zhì)量不產(chǎn)生影響，那我們到底該如何去做呢，首先呢我們是要弄清楚原料和中間體都有那些雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是否會對API的質(zhì)量產(chǎn)生影響，第二個是要關(guān)注中間體及API的重結(jié)晶效果，那些雜質(zhì)會有效的去除，那些雜質(zhì)去除的效果不好，并要評估其是否會影響API的質(zhì)量，第三個是關(guān)注重結(jié)晶母液，分析母液中的雜質(zhì)情況，進一步評估雜質(zhì)對中間體和API產(chǎn)品質(zhì)量的影響，第四是從理論上反應(yīng)機理上分析可能產(chǎn)生的一些雜質(zhì)，以及這些雜質(zhì)傳導(dǎo)性，這就是我們所說的工藝雜質(zhì)，第五就是關(guān)注原料、中間體降解雜質(zhì)，分析原料和中間體降解雜質(zhì)的傳導(dǎo)性，由于API的降解雜質(zhì)直接關(guān)系到其穩(wěn)定性的研究，這也是API研究的重點。另外就是毒理批的工藝要相對成熟和穩(wěn)定，因為后續(xù)的GMP生產(chǎn)工藝要和毒理學(xué)試驗拭的工藝是基本保持一致的。

       從理論上為大家分析了制備毒理批的工藝，主要體現(xiàn)為路線的評估，起始原料的確定，工藝雜質(zhì)與鹽型粒很徑、基因型雜質(zhì)及其制備工藝等。只有做好這些研究，毒理批的工藝才能夠去確定。