阿斯利康Oleclumab獲批臨床，CD73靶向藥或成抗擊實體瘤新利器

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作者：憶來源：憶

2022-03-23

日前，阿斯利康抗CD73單抗Oleclumab 在國內(nèi)首次獲批臨床試驗，適應(yīng)癥為：與度伐利尤單抗聯(lián)合治療經(jīng)根治性含鉑類藥物同步放化療后未進(jìn)展的局部晚期（III期）、不可切除非小細(xì)胞肺癌。

日前，阿斯利康抗CD73單抗Oleclumab 在國內(nèi)首次獲批臨床試驗，適應(yīng)癥為：與度伐利尤單抗聯(lián)合治療經(jīng)根治性含鉑類藥物同步放化療后未進(jìn)展的局部晚期（III期）、不可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

Oleclumab（MEDI9447）是MedImmune LLC（2007年被阿斯利康收購，2018年被并入阿斯利康全球生物制品研發(fā)部門）開發(fā)的一款首創(chuàng)CD73靶向單抗，可選擇性結(jié)合并抑制CD73的活性，在多種惡性實體瘤中進(jìn)行II期臨床試驗。

2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）虛擬大會上公布的PD-L1單抗Imfinzi（度伐利尤單抗）治療肺癌大規(guī)模隨機(jī)COAST II期臨床試驗結(jié)果顯示：在接受同步放化療（CRT）后病情沒有進(jìn)展的不可切除性III期NSCLC患者中，與Imfinzi單藥治療相比，Oleclumab或抗NKG2A單克隆抗體monalizumab與Imfinzi聯(lián)合治療改善了無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

具體數(shù)據(jù)為：（1）中位隨訪11.5個月后，中期分析結(jié)果顯示，與Imfinzi單藥治療相比，Imfinzi+Oleclumab治療組將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了56%。（2）Imfinzi單藥治療組10個月PFS率為39.2%，Imfinzi+Oleclumab治療組10個月PFS率為64.8%。（3）與Imfinzi治療組相比，Imfinzi+Oleclumab治療組的ORR更高（30% vs 18%）。

除了Oleclumab，目前全球還有多款在研CD73靶向藥（詳見下表），其中大多CD73靶向藥為單抗。除用于治療實體瘤，部分CD73靶向藥還被開發(fā)用于治療COVID-19以及特發(fā)性肺纖維化。

靶向藥

BMS-986179是BMS開發(fā)一款I(lǐng)gG2亞型CD73單抗，2018年AACR年會上公布的I期臨床初步結(jié)果顯示：59名患者接受BMS-986179單藥或與Opdivo聯(lián)用治療，7名患者獲得部分緩解（PR），10名病情穩(wěn)定（SD）。安全性方面，聯(lián)合療法的安全性與Opdivo單藥一致。

quemliclustat是Arcus研發(fā)的一種小分子CD73抑制劑，目前針對轉(zhuǎn)移性胰腺-胰腺導(dǎo)管腺癌適應(yīng)癥處于I期階段。2021年11月，吉利德與Arcus就quemliclustat等幾款藥物行使選擇合作權(quán)。

尤萊利單抗是天境生物自主研發(fā)的一款CD73抗體，通過識別獨特的抗原表位完全抑制CD73的活性，降低腺苷生成從而解除其介導(dǎo)的免疫抑制，激發(fā)抗腫瘤活性。而且，尤萊利單抗以"內(nèi)二聚體"的結(jié)合模式完全抑制CD73的活性，有望解決其它CD73抗體中常見的量效背離的"鉤狀效應(yīng)"難題以提高成藥性。其和阿替利珠單抗聯(lián)用治療晚期癌癥的1期臨床數(shù)據(jù)顯示：尤萊利單抗具有良好的安全性、耐受性和初步療效信號。目前，尤萊利單抗正在美國進(jìn)行一項多中心、開放標(biāo)簽II期劑量擴(kuò)展研究，旨在評估其與阿替利珠單抗聯(lián)用治療特定晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的臨床療效及潛在生物標(biāo)記物。

CPI-006是Corvus Pharmaceuticals開發(fā)的一種CD72靶向人源化單克隆抗體，在臨床實驗中采用的用藥方案包括聯(lián)合A2aR拮抗劑、聯(lián)合PD-1抗體。臨床前研究顯示：該藥可調(diào)節(jié)免疫活性，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞活化，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體并影響淋巴細(xì)胞運(yùn)輸。除開發(fā)用于治療腫瘤，CPI-006還被開發(fā)用于治療COVID-19，其中在一項I期研究中，28例COVID-19中度住院高危患者接受CPI-006治療，沒有患者的疾病狀況進(jìn)展為需要機(jī)械通氣，出院時間中位數(shù)為3.5天。而且，參與者產(chǎn)生了針對SARS-CoV-2病毒多個靶標(biāo)的高滴度多克隆抗體，這些抗體持續(xù)了數(shù)月之久，參與者體內(nèi)的循環(huán)記憶B細(xì)胞的水平也得以增強(qiáng)。

BR101是博銳生物自主研發(fā)的一種CD73靶向全人源單抗，通過識別CD73獨特表位，非競爭性阻斷細(xì)胞膜和可溶性CD73的酶活性，降低腫瘤內(nèi)腺苷生成，從而解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。而且，BR101可顯著降低CD73在細(xì)胞膜表面的表達(dá)，即非酶活性介導(dǎo)功能。最新研究結(jié)果表明：BR101與PD-L1單抗等聯(lián)用時，在胰腺癌、直腸癌及非小細(xì)胞肺癌治療中具有明顯的臨床活性。

AK119是康方生物自主研發(fā)的新型CD73單抗，可選擇抑制CD73外核苷酸酶活性，通過改造Fc段引入兩個氨基酸突變降低ADCC和CDC效應(yīng)，被開發(fā)用于治療COVID-19、特發(fā)性肺纖維化和胰腺導(dǎo)管腺癌等實體瘤。在小鼠模型中，"AK-119＋AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）"聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同增效，發(fā)揮抗腫瘤作用。

IBI325是一款CD73靶向人源化抗體。臨床前研究結(jié)果顯示：與同靶點藥物相比，IBI325可以完全抑制CD73分子的活性，并且無'鉤狀效應(yīng)'，與信迪利單抗聯(lián)合使用在臨床前研究中顯示出良好的協(xié)同作用。今年2月，該藥在治療晚期實體瘤的1期臨床試驗中完成首例患者給藥。

HLX23是復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的抗CD73創(chuàng)新型全人源IgG2單抗，擬用于晚期實體瘤，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等。臨床前藥理學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究及安全性評價顯示：HLX23可體外抑制CD73酶活性和促進(jìn)CD73內(nèi)吞，體內(nèi)可抑制腫瘤生長，且具有良好的耐受性及安全性。2021年5月，該藥用于晚期實體瘤治療的臨床試驗申請獲FDA批準(zhǔn)。

JAB-BX102是加科思藥業(yè)自主研發(fā)的一款CD73單抗。臨床前數(shù)據(jù)表明：JAB-BX102具有劑量活性優(yōu)勢，有潛力使非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種實體瘤患者獲益。2021年6月，該藥在美國獲得FDA批準(zhǔn)開展I/IIa期臨床試驗。2021年10月，該藥在美國獲批臨床，計劃展開評估其單藥和聯(lián)合派姆單抗（一款抗PD-1單抗）在成年晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性的I/IIa期臨床試驗。

CD73是由NT5E基因編碼的由523個氨基酸組成的多功能跨膜糖蛋白，是催化單磷酸腺苷（AMP）向腺苷轉(zhuǎn)化的限速酶，廣泛表達(dá)在基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面，水解環(huán)境中的單磷酸腺苷脫去磷酸基團(tuán)，在腫瘤環(huán)境內(nèi)產(chǎn)生大量具有抑制免疫功能的腺苷分子。鑒于在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，CD73已成為腫瘤免疫療法領(lǐng)域的前沿靶點之一。整體來看，目前CD73靶向藥大多處于臨床早期階段，多被開發(fā)聯(lián)合其他免疫抑制劑如PD-1、PD-L1單抗用于治療實體瘤。期待隨著企業(yè)的努力，CD73靶向藥可以成為我們?nèi)祟惪箵魧嶓w瘤的利器。

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