LILRB2：實(shí)體瘤免疫抑制劑新靶點(diǎn)，默沙東、以明生物領(lǐng)跑

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作者：憶來(lái)源：憶

2022-03-17

LILRB屬于I型跨膜糖蛋白，為免疫抑制性受體，是白細(xì)胞免疫球蛋白（Ig）樣受體（LILRs）家族成員，在免疫細(xì)胞、破骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞廣泛表達(dá)，并能夠識(shí)別多種配體。

LILRB屬于I型跨膜糖蛋白，為免疫抑制性受體，是白細(xì)胞免疫球蛋白（Ig）樣受體（LILRs）家族成員，在免疫細(xì)胞、破骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞廣泛表達(dá)，并能夠識(shí)別多種配體。研究發(fā)現(xiàn)，LILRBs具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫耐受、細(xì)胞分化和神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性等多種生物學(xué)功能，并在炎癥性疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用。

已知的LILRBs受體包括LILRB1、2、3、4、5，其中LILRB1 在髓系細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞亞群和 T 細(xì)胞上面廣泛表達(dá)，LILRB2-LILRB5 主要在髓系細(xì)胞上面表達(dá)。

LILRB2，又稱ILT4。在實(shí)體瘤中，LILRB2 可以與腫瘤微環(huán)境（TME）中的相關(guān)配體 HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d 相互作用，致使髓系細(xì)胞促腫瘤（容許或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)），增進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

目前，全球已有多款在研LILRB2抑制劑（詳見(jiàn)下表），涉及的藥物類(lèi)型主要為單抗、雙抗，適應(yīng)癥多為晚期實(shí)體瘤。

全球部分在研LILRB2抑制劑

?MK-4830是一款抗ILT-4單抗，其聯(lián)合Keytruda治療實(shí)體瘤的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者ORR為24%，在11例先前接受過(guò)PD-1治療的患者中有5例患者產(chǎn)生應(yīng)答（45%）。

?IO-108是一款LILRB2 靶向單抗，高親和力特異性結(jié)合LILRB2，并阻斷LILRB2在腫瘤微環(huán)境中與癌癥免疫抑制相關(guān)的配體HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d的相互作用。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示：IO-108與標(biāo)準(zhǔn)免疫療法和/或其它促免疫生成的療法聯(lián)用，在治療無(wú)論是對(duì)T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑耐藥還是敏感的實(shí)體瘤時(shí)均具有產(chǎn)生累積或協(xié)同效益的潛力。2021年8月，該藥用于治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)通過(guò)。近日，IO-108在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。

?JTX-8064是一款高選擇性LILRB2靶向單抗，是Jounce Therapeutics轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的首個(gè)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性的候選藥物。2019年7月，新基與Jounce Therapeutics簽訂協(xié)議，獲得該藥的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)益。不過(guò)，BMS完成收購(gòu)新基之后，對(duì)現(xiàn)有資產(chǎn)進(jìn)行評(píng)估后認(rèn)為JTX-8064與其已有產(chǎn)品存在重疊，決定放棄JTX-8064的全球權(quán)益。2021年1月，JTX-8064啟動(dòng)針對(duì)實(shí)體瘤的1期臨床研究INNATE。

?NGM707是一種LILRB1/LILRB2雙重拮抗劑抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。2021年12月，NGM Biopharmaceuticals與默沙東達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估NGM707與Keytruda聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的潛力。

?CDX-585是Celldex Therapeutics與Biosion公司簽訂的研究和合作協(xié)議中的第一個(gè)化合物，結(jié)合了Celldex Therapeutics的LILRB2靶向單抗和Biosion的PD-1單抗。2021年癌癥免疫治療協(xié)會(huì)第36屆年會(huì)公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：CDX-585有效地將ILT4和PD-1的阻斷結(jié)合為一個(gè)分子，具有良好的生物物理和功能特性，支持啟動(dòng)包括制造和IND支持性研究在內(nèi)的開(kāi)發(fā)活動(dòng)。

與PD-1/L1、CTLA-4等研發(fā)火熱的免疫抑制性靶點(diǎn)相比，LILRB2在研藥物并不多，且多處于早期研發(fā)階段。不過(guò)，一個(gè)有潛力的藥物作用靶點(diǎn)，隨著一個(gè)新藥的成功，勢(shì)必將引起更多企業(yè)入局，期待未來(lái)LILRB2靶向藥可以在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域大展身手。

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