腎性貧血是慢性腎 臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，也是慢性腎 臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最新數(shù)據(jù)顯示：我國慢性腎 臟病發(fā)病率高達(dá)10.8%，患者人數(shù)超1億，其中透析人群70余萬，透析患者貧血患病率高達(dá)98.24%。腎性貧血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但核心是促紅細(xì)胞生成素（EPO）絕 對或相對生成不足。
目前，腎性貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為促紅細(xì)胞生成素（EPO激素）替代，阿法依伯汀等紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）并加靜脈鐵劑，以提高患者血紅蛋白(Hb)含量。但這種療法需要皮下注射，往往患者依從性較差，而且存在許多副作用，如引發(fā)功能性鐵缺乏癥以及暴露于過高促紅細(xì)胞生成素水平而引發(fā)不良心血管反應(yīng)。
近年來，HIF-PHIs的出現(xiàn)為腎性貧血患者提供了一種新選擇。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是一種異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，由一個(gè)氧高度敏感因子HIF-α和HIF-β組成。常氧條件或機(jī)體受到損傷時(shí)，HIF-α可以被脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化，導(dǎo)致其快速被林希因子VHL識(shí)別并被泛素化降解。而在缺氧條件下，HIF-α和HIF-β二聚化進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子p300, 并與缺氧反應(yīng)元件HRE結(jié)合，從而調(diào)控多種基因表達(dá)，如紅細(xì)胞生成, 線粒體代謝和血管生成等。
研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可以通過抑制PHD穩(wěn)定HIF-α，從而激活一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括促紅細(xì)胞生成素（EPO）以及促進(jìn)鐵吸收和利用等一系列相關(guān)基因，達(dá)到綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成的目的。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)6款HIF-PHIs，詳見下表。值得一提的是，全球首 款HIF-PHI——羅沙司他是在我國誕生，但日本卻是批準(zhǔn)HIF-PHIs數(shù)量最多的國家，而美國還未批準(zhǔn)任何一款HIF-PHI。
● roxadustat是全球批準(zhǔn)的首 個(gè)HIF-PHI，2018年12月被NMPA批準(zhǔn)用于慢性腎 臟?。–KD）透析患者的貧血治療，2019年8月又被NMPA批準(zhǔn)用于非透析依賴性慢性腎病的貧血治療。此外，roxadustat還被開發(fā)用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）相關(guān)貧血和化療誘導(dǎo)性貧血（CIA），2021年8月其治療CIA的2期臨床研究WHITNEY取得陽性頂線結(jié)果。roxadustat由琺博進(jìn)發(fā)現(xiàn)，與阿斯利康合作在美國、中國和其他市場開發(fā)，與安斯泰來合作在日本、歐盟開發(fā)。據(jù)公司財(cái)報(bào)，2021年該藥在中國市場的銷售額為1.861億美元。
● vadadustat是一種口服HIF-PHI，旨在模擬海拔高度對氧氣供應(yīng)的生理影響，2020年6月在日本被批準(zhǔn)用于治療成人透析依賴性和非透析依賴性CKD相關(guān)貧血。不過2020年9月，Akebia Therapeutics宣布比較該藥與安進(jìn)darbepoetin alfa（Aranesp）治療成人CKD的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)PRO2TECT（包括Correction和Conversion兩項(xiàng)研究）達(dá)到主要的療效終點(diǎn)，卻錯(cuò)失安全終點(diǎn)——與Aranesp相比，vadadustat發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）首次出現(xiàn)時(shí)長，沒能達(dá)到非劣性。2016年12月，大冢制藥與Akebia Therapeutics就該藥簽署合作與許可協(xié)議。
● daprodustat是一種新型HIF-PHI，能夠短暫穩(wěn)定并激活 HIF 轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，從而在含氧量正常的條件下，模擬了在人體低氧環(huán)境下才發(fā)生的促紅細(xì)胞的生成反應(yīng)，包括產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素以及通過減少鐵調(diào)素進(jìn)行鐵動(dòng)員，最終誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成，改善貧血。2020年6月，該藥在日本被批準(zhǔn)用于治療CKD相關(guān)貧血。2021年7月，GSK宣布評估其治療由CKD導(dǎo)致腎性貧血的3期ASCEND項(xiàng)目5項(xiàng)臨床研究取得陽性頂線結(jié)果，daprodustat在每一項(xiàng)研究中都達(dá)到主要療效終點(diǎn)：在未經(jīng)治療的CKD貧血患者中改善了血紅蛋白（Hgb）水平、在接受促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）治療的CKD貧血患者中維持了Hgb水平。此外，針對非透析患者（ASCEND-ND）和透析患者（ASCEND-D）的2項(xiàng)關(guān)鍵心血管結(jié)局研究表明：與ESA相比，daprodustat在共同主要終點(diǎn)——主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出非劣效性。daprodustat由葛蘭素史克（GSK）開發(fā)，2018年11月，協(xié)和發(fā)酵麒麟與GSK就該藥在日本市場的商業(yè)化簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。
● enarodustat（恩那司他）由Japan Tobacco開發(fā)，2019年12月信立泰與Japan Tobacco簽訂協(xié)議，獲得該藥相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、技術(shù)信息于中國市場，在腎性貧血適應(yīng)證領(lǐng)域的獨(dú)家許可使用權(quán)。2020年9月，該藥在日本被批準(zhǔn)用于治療CKD相關(guān)貧血。今年1月，恩那司他在國內(nèi)的上市申請獲CDE受理，相關(guān)受理號(hào)為CYHS2102354、355、356。
● molidustat由拜耳開發(fā)，2021年1月在日本被批準(zhǔn)CKD相關(guān)貧血，成為全球批準(zhǔn)的第五款HIF-PHI抑制劑。
● Oxemia（德度司他）是一種創(chuàng)新型口服HIF-PHI，2022年3月獲印度藥品控制總署（DCGI）批準(zhǔn)，成為印度同類首 個(gè)口服治療CKD貧血的藥物。該藥由Cadila Healthcare Limited研發(fā)，康哲藥業(yè)擁有其在中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺(tái)灣的獨(dú)家許可權(quán)利。目前，康哲藥業(yè)已通過技術(shù)轉(zhuǎn)移完成德度司他片試驗(yàn)制劑的本地化生產(chǎn)，2022年1月，完成中國 III 期橋接試驗(yàn)首例受試者給藥。
此外，目前全球還有多款在研HIF-PHIs，詳見下表。其中BGE-117是BioAge Labs首 個(gè)處于臨床階段的候選藥物，通過激活 HIF-1目標(biāo)基因來治療多種衰老疾病。HEC53856是廣東東陽光藥業(yè)研發(fā)的一款HIF-PHI，擬用于治療CKD相關(guān)貧血，包括透析和非透析病人。DDO-3055最初由中國藥科大學(xué)開發(fā)，通過抑制PHD酶提高HIF-α的含量，從而增加EPO的生成與分泌，促進(jìn)紅細(xì)胞成熟及提升血液輸送氧氣的能力，用于治療和預(yù)防貧血癥以及缺血性疾病。其專利顯示，DDO-3055具有較強(qiáng)的脯氨酰羥化酶2、3的抑制活性，比羅沙司他活性好。
作為腎性貧血治療的主力，以ESAs加靜脈鐵劑的EPO替代療法，僅國內(nèi)市場就超過百億元，全球市場早在2015年就達(dá)到150億美元，且上升趨勢明顯。HIF-PHIs通過口服給藥，可避免與注射相關(guān)的疼痛和不適，而且生產(chǎn)成本也低于 ESAs，預(yù)計(jì)隨著新產(chǎn)品的上市以及市場滲透率的增加，HIF-PHIs有望逐步侵蝕EPO市場。
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