又雙叒叕傳佳訊，先聲藥業(yè)兩款新藥獲批臨床

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作者：憶來源：憶

2021-12-08

日前，據(jù)CDE官網(wǎng)，先聲藥業(yè)2款新藥在國內(nèi)獲批臨床，其中SIM0235是一種免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療晚期實(shí)體瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。

日前，據(jù)CDE官網(wǎng)，先聲藥業(yè)2款新藥在國內(nèi)獲批臨床，其中SIM0235是一種免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療晚期實(shí)體瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。Paxalisib 是一款具有高效血腦屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)。

2款新藥

TNFR2：腫瘤治療新靶點(diǎn)，先聲藥業(yè)、百濟(jì)神州等積極布局

TNFR2，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為TNF受體超家族成員。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達(dá)為表面癌基因，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。而且，TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會(huì)表達(dá)在抑制性免疫細(xì)胞中，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源抑制性細(xì)胞，是免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)以及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動(dòng)力。

TNFR2抑制劑能夠特異性抑制在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)TNFR2的Treg細(xì)胞增殖，同時(shí)特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，用于治療腫瘤。此外，對(duì)于PD-1耐藥的和PD1敏感的模型，TNFR2單克隆抗體均有明顯的抑瘤效果，有望與PD-1單抗聯(lián)用治療腫瘤。

SIM0235,即SIM1811-03,由先聲藥業(yè)自主研發(fā)，能特異性識(shí)別表達(dá)在細(xì)胞表面的TNFR2，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）等在內(nèi)的Fc端功能，對(duì)表達(dá)TNFR2的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓來源抑制細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，同時(shí)還可以通過阻斷內(nèi)源性腫TNF對(duì)TNFR2的激活作用，影響TNFR2介導(dǎo)的免疫抑制功能及增殖，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，SIM0235還能夠特異性識(shí)別表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的TNFR2，直接殺傷腫瘤。

臨床前研究顯示：SIM0235具有較高的結(jié)合特異性，可高效阻斷TNFα與TNFR2結(jié)合誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路活化，有效抑制Treg細(xì)胞的增殖和功能，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。在體外ADCC以及ADCP評(píng)價(jià)中，SIM0235顯示出對(duì)TNFR2陽性細(xì)胞的殺傷作用。此外，在體內(nèi)藥效模型中，SIM0235在多種模型中均有顯著的抗腫瘤作用，且與抗PD-L1抗體有顯著的聯(lián)用效果。

此外，目前國內(nèi)百濟(jì)神州、維立志博、阿諾醫(yī)藥也在布局抗TNFR2單抗市場(chǎng)。其中百濟(jì)神州于2021年2月從Boston Immune（BITT）引入BITR2101，目前該藥處于臨床前試驗(yàn)階段，雙方計(jì)劃啟動(dòng)多項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估BITR2101，包括聯(lián)合百濟(jì)神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗的組合用藥研究。維立志博自主研發(fā)的LBL-019是一種高親和力抗TNFR2人源化單抗，目前已在國內(nèi)申報(bào)臨床。臨床前研究顯示：LBL-019可顯著促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，在小鼠腫瘤模型中，單藥即顯示出顯著的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進(jìn)一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評(píng)價(jià)顯示，最大劑量200 mg/kg下無明顯毒副作用。）阿諾生物的AN3025是一種新型人源化IgG1 TNFR2抗體，目前處于臨床前開發(fā)階段。據(jù)悉，該抗體以亞納摩爾級(jí)親和力結(jié)合人體細(xì)胞TNFR2的胞外域，并阻止其配體TNF結(jié)合TNFR2。已公布的臨床前研究結(jié)果顯示：AN3025抗體在結(jié)合人體TNFR2方面顯示出極高的親和力，可以阻斷TNFR2與TNF的相互作用。而且，該抗體在Treg/Teff共培養(yǎng)試驗(yàn)中對(duì)干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生表現(xiàn)出一定的促進(jìn)作用，并在hTNFR2小鼠模型單獨(dú)給藥試驗(yàn)中顯著抑制了MC38腫瘤的生長(zhǎng)。

Paxalisib：國內(nèi)首款針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的PI3K抑制劑

Paxalisib是先聲藥業(yè)于今年3月從Kazia公司引進(jìn)的一款具有高效血腦屏障穿透性的 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制劑，曾先后被FDA授予治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的孤兒藥資格和快速通道資格，且被FDA授予治療彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤 (DIPG) 的罕見兒科疾病認(rèn)定和孤兒藥資格認(rèn)定。該藥最初由羅氏研發(fā)，2016年轉(zhuǎn)讓給Novagen 公司（Kazia 前身），目前該藥在國外處于3期臨床。

2020年11月美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（SNO）年會(huì)上公布的2期臨床研究中期數(shù)據(jù)顯示：Paxalisib用于MGMT非甲基化的新發(fā)GBM患者，中位生存期（mOS）和中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為17.5個(gè)月和8.4個(gè)月，與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的12.7個(gè)月和5.3個(gè)月相比，有顯著提升。

PI3K，即磷脂酰肌醇-3-激酶，其信號(hào)通路是細(xì)胞的中央控制機(jī)制之一，超過85％的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中存在 PI3K 通路異常。目前，國內(nèi)至少有30款在研PI3K抑制劑，但多被開發(fā)用于治療濾泡型淋巴瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤等。先聲藥業(yè)引進(jìn)的Paxalisib在國內(nèi)被開發(fā)用于治療GBM，有望憑借差異化競(jìng)爭(zhēng)在PI3K抑制劑領(lǐng)域占有一席之地。

此外，近幾年先聲藥業(yè)先后從其他藥企引進(jìn)了多款差異化競(jìng)爭(zhēng)新藥，例如2019年11月從 Aeromics 公司引進(jìn)小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制劑SIM1910-09 (SIM-307),2020年8月從G1 Therapeutics引進(jìn)的CDK4/6抑制劑曲拉西利（Trilaciclib），今年11月從中國科學(xué)院上海藥物研究所引進(jìn)3CL蛋白酶抑制劑SIM0417。其中曲拉西利與其他治療腫瘤的CDK4/6抑制劑不同，已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制，近日該藥已在國內(nèi)報(bào)產(chǎn)。

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