**分裂癥是一組病因未明的慢性**疾病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及**活動的不協(xié)調(diào)。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界大約有超2300萬人患有**分裂癥。
基于雙生子的遺傳學(xué)研究顯示**分裂癥遺傳率約79-81%。除了遺傳，**分裂癥發(fā)病還與感染、環(huán)境刺激等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，自新冠肺炎爆發(fā)以來，**分裂癥發(fā)病率也顯著上升。
**分裂癥的癥狀分為陽性和陰性，其中陽性癥狀包括幻覺、妄想、思維混亂，陰性癥狀包括情感淡漠、社交退縮以及記憶、決策等認(rèn)知功能的損傷。陽性癥狀對藥物反應(yīng)良好，陰性癥狀對藥物治療反應(yīng)較差。目前，臨床上常見的**分裂癥藥物包括氨磺必利、奧氮平、利培酮和氯氮平。
據(jù)不完全統(tǒng)計，近年來全球又批準(zhǔn)多款**分裂癥藥物，詳見下表。而這些藥物，除了Lybalvi、Caplyta和Latuda，其他幾款藥物并不算真正的**分裂癥新藥，只是在劑型上進(jìn)行了創(chuàng)新。
?Lybalvi是由一種已上市的抗**病藥物奧氮平（olanzapine）和一種新穎的新分子實(shí)體samidorphan（新型選擇性μ-阿 片受體拮抗劑）制成的一種雙層片劑。其設(shè)計力圖在提供奧氮平的強(qiáng)力抗**病療效的同時，降低對體重和新陳代謝的副作用，從而提高治療的安全性。
?Invega Hafyera（6個月帕利哌酮棕櫚酸酯，PP6M）是一種長效注射療法，由醫(yī)療保健提供者在患者上臀部區(qū)域每6個月注射一次。來自3期非劣效性研究的結(jié)果顯示，超過92%的患者在治療12個月期間無復(fù)發(fā)。
?Rexulti（brexpiprazole，依匹哌唑）是一種每日一次的第二代（非典型）口服抗**病藥物，由大冢發(fā)現(xiàn)，靈北和大冢聯(lián)合開發(fā)，2015年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥（MDD）和**分裂癥，2016年被批準(zhǔn)用于**分裂癥成人患者的維持治療。
?瑞欣妥是注射用緩釋微球制劑，是綠葉制藥基于其新型長效制劑技術(shù)平臺開發(fā)的新藥，是中國首 個自主研發(fā)、開展全球注冊的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新微球制劑。2021年1月，該藥被NMPA批準(zhǔn)用于治療急性和慢性**分裂癥以及其他各種**病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀，可減輕與**分裂癥有關(guān)的情感癥狀。
?Caplyta的活性藥物成分為lumateperone是一種首創(chuàng)的小分子藥物，可選擇性且同時調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴(yán)重疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。與現(xiàn)有的**分裂癥藥物不同，lumateperone是一種多巴胺受體磷酸蛋白調(diào)節(jié)劑（DPPM），在D2受體上充當(dāng)突觸前部分激動劑和突觸后拮抗劑。這種機(jī)制，連同與5-HT2A受體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及D1受體的潛在相互作用以及間接的谷氨酸調(diào)節(jié)作用，可能有助于lumateperone在橫跨一系列**癥狀方面的療效，具有改善的心理社會功能和良好的耐受性。2019年12月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療**分裂癥成人患者的治療。需要注意的是，Caplyta的藥物標(biāo)簽中含有一則黑框警告，提示：老年癡呆相關(guān)**病患者使用抗**病藥物治療，死亡風(fēng)險增加；Caplyta未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)**病患者。
?Secuado是非典型抗**病藥物asenapine的透皮皮貼劑療法，于2019年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人**分裂癥，成為FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療成人**分裂癥的透皮貼劑。需要注意的是，Secuado藥物標(biāo)簽信息中含有一則黑框警告，提示在老年癡呆相關(guān)**病老年患者中的死亡風(fēng)險增加。
此外，目前全球還有幾款在研**分裂癥新藥，詳見下表。
?TV-46000/mdc-IRM采用緩釋遞送系統(tǒng)遞送利培酮，每個月或每2個月皮下注射一次，可持續(xù)提供治療水平的利培酮。2021年9月，F(xiàn)DA受理該藥治療**分裂癥的新藥申請。
?BI 425809是一款新型的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GlyT1）抑制劑，旨在通過抑制GlyT1，提高突觸甘氨酸水平，增強(qiáng)NMDA受體信號傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過程，起到治療作用。今年6月，該藥被CDE納入突破性療法認(rèn)定，擬定用于治療與**分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙（CIAS）。
?SEP-363856是一種新型痕量胺相關(guān)受體1(TAAR1)激動劑，具有5-羥色胺1A(5-HT1A)激動劑活性，擬開發(fā)用于治療**分裂癥和其他**疾病。與臨床上常見的抗**病藥物一般通過結(jié)合多巴胺D2受體和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體起作用不同，SEP-363856不與多巴胺D2受體或5-HT2A受體結(jié)合。2019年5月，該藥被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療**分裂癥。
?KarXT是xanomeline和trospium（曲司氯銨）的專利組合，其中前者是一種選擇性的M1/ M4毒蕈堿受體激動劑，禮來公司獨(dú)家授權(quán)給Karuna Therapeutics。后者是一種毒蕈堿拮抗劑，在美國和歐洲獲準(zhǔn)使用十多年，用于治療膀胱過度活動癥。2019年11月，Karuna Therapeutics宣布KarXT在**分裂癥患者的急性**病和相關(guān)癥狀的2期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果：與安慰劑相比，5周后，KarXT組的陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分，與基線相比顯著降低（-11.6）。而且，KarXT展示了良好的耐受性，患者因副作用停藥率與安慰劑組類似。
?SIPI6398是一款具有新作用機(jī)制的多靶點(diǎn)活性分子，可有效改善**分裂癥陽性、陰性和認(rèn)知障礙癥狀，其腦靶向性強(qiáng)、錐體外系癥候群（EPS）副作用小，較新一代抗精分藥卡利拉嗪具潛在治療優(yōu)勢。
而且，僅今年11月全球圍繞**分裂癥藥物至少達(dá)成三項(xiàng)授權(quán)許可交易，詳見下表。其中Neurocrine Biosciences和Sosei Heptares達(dá)成一項(xiàng)27億美元的戰(zhàn)略合作和授權(quán)協(xié)議，共同開發(fā)新型選擇性毒蕈堿受體激動劑，用于治療**分裂癥、癡呆和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。恩華藥業(yè)從靈北引進(jìn)的LuAF35700是一款針對**分裂癥的口服小分子藥物，可靶向多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體。與現(xiàn)有抗**病藥物不同，LuAF35700對多巴胺D1受體的親和力高于D2受體，其獨(dú)特的藥理學(xué)機(jī)制有望減少錐體外系反應(yīng)（EPS）、高泌乳素血癥等副作用的發(fā)生率。
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