Dupixent治療結(jié)節(jié)性癢疹3期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)明年遞交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)

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作者：憶來源：憶

2021-10-26

近日，再生元和賽諾菲聯(lián)合宣布Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）治療癥狀控制不佳結(jié)節(jié)性癢疹成人患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)PRIME2達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示：與安慰劑相比Dupixent顯著減少患者瘙癢癥狀和皮膚病變。

Dupixent治療結(jié)節(jié)性癢疹3期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)

近日，再生元和賽諾菲聯(lián)合宣布Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）治療癥狀控制不佳結(jié)節(jié)性癢疹成人患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)PRIME2達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示：與安慰劑相比Dupixent顯著減少患者瘙癢癥狀和皮膚病變。

結(jié)節(jié)性癢疹是一種病因未明的潛在致衰性慢性皮膚病，以嚴(yán)重瘙癢性皮膚結(jié)節(jié)為特征，厚的皮膚結(jié)節(jié)覆蓋大面積身體并與嚴(yán)重瘙癢相關(guān)。該病會(huì)對(duì)健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，包括心理健康、日常生活活動(dòng)和社會(huì)交往。

目前關(guān)于病因與發(fā)病機(jī)制的研究顯示：結(jié)節(jié)性癢疹和**因素密切相關(guān)，降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、神經(jīng)生長因子受體超家族成員、IL-31等在結(jié)節(jié)性癢疹中起到介導(dǎo)瘙癢的作用。目前，PN尚無特異性靶向療法獲批。

Dupixent是賽諾菲研發(fā)的一款全人源單克隆抗體，通過結(jié)合IL4和IL-13共同的受體IL4Rα，阻斷IL-4和IL-13信號(hào)，對(duì)多種2型免疫相關(guān)的炎性疾病具有很好的控制作用。目前，Dupixent已經(jīng)獲批多個(gè)適應(yīng)癥，包括特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘以及伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Dupixent上市后，銷售額一路攀升，2020年達(dá)到35.34億歐元。

PRIME2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)，共入組160名結(jié)節(jié)性癢疹患者，這些患者接受局部處方療法治療未得到充分控制，或這些治療不可取。在24周治療期內(nèi)，患者每2周接受一次Dupixent（n=78）或安慰劑（n=82），并進(jìn)行或不進(jìn)行局部治療（低劑量或中劑量局部皮質(zhì)類固醇或局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如果患者在隨機(jī)化時(shí)使用這些治療，則繼續(xù)使用）。

該試驗(yàn)旨在評(píng)估Dupixent治療PN的療效和安全性，主要終點(diǎn)為第12周時(shí)瘙癢有臨床意義改善的患者比例。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括第24周瘙癢有臨床意義改善的患者比例和第24周皮損完全清除或幾乎完全清潔的患者比例。其他次要終點(diǎn)包括與健康相關(guān)的生活質(zhì)量、皮膚疼痛以及焦慮和抑郁癥狀。具體結(jié)果如下：

（1）治療第12周，Dupixent治療組有37%的患者瘙癢程度較基線檢查時(shí)有臨床意義的減輕，而安慰劑組有22%，達(dá)到主要終點(diǎn)；

（2）治療第24周，Dupixent治療組瘙癢較基線有臨床意義減輕的患者比例是安慰劑組的3倍（58% vs 20%，p＜0.0001），而且Dupixent治療組皮損達(dá)到完全清除或幾乎完全清除的患者比例是安慰劑組的3倍（45% vs 16%，p＜0.0001），達(dá)到研究的關(guān)鍵次要終點(diǎn)；

（3）Dupixent治療組在與健康相關(guān)生活質(zhì)量、皮膚疼痛、焦慮和抑郁癥狀方面均有顯著改善。

（4）安全性方面，試驗(yàn)的安全性結(jié)果與Dupixent在已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中的已知安全性特征基本一致。

PRIME2是Dupixent結(jié)節(jié)性癢疹臨床項(xiàng)目LIBERTY-PN PRIME中的一部分，目前該項(xiàng)目的另一項(xiàng)試驗(yàn)PRIME已完成入組，其頂線結(jié)果預(yù)計(jì)將于2022年上半年公布。賽諾菲和再生元計(jì)劃在2022年提交Dupixent治療結(jié)節(jié)性癢疹的新適應(yīng)癥申請(qǐng)。

除了Dupixent，目前還有多款在研結(jié)節(jié)性癢疹藥物，如Kiniksa Pharma的vixarelimab、Galderma公司/中外制藥的nemolizumab和普祺醫(yī)藥和PG-011。

vixarelimab是一款OSMRβ靶向全人單克隆抗體，主要開發(fā)用于治療結(jié)節(jié)性癢疹。OSMRβ介導(dǎo)白細(xì)胞介素-31（IL-31）和抑瘤素M（OSM）的信號(hào)傳導(dǎo)，這2種細(xì)胞因子與瘙癢、炎癥和纖維化有關(guān)。該藥治療結(jié)節(jié)性癢疹的2a期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要療效終點(diǎn)，結(jié)果顯示：在治療第8周，與安慰劑組相比，vixarelimab組患者每周平均最嚴(yán)重瘙癢數(shù)值評(píng)分量表（WI-NRS）較基線水平顯著降低。而且，在第8周，與安慰劑組相比，vixarelimab組大多數(shù)患者表現(xiàn)出每周平均WI-NRS有≥4分的臨床意義的降低、有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著更高比例的患者達(dá)到結(jié)節(jié)性癢疹整體評(píng)估（PN-IGA）得分為0/1?；谠摻Y(jié)果，F(xiàn)DA于2020年11月FDA授予該藥治療PN相關(guān)瘙癢的突破性藥物資格。

Nemolizumab是中外制藥研制的一款靶向結(jié)合白細(xì)胞介素31受體A（IL-31RA）的單克隆抗體（IL-31是一種誘導(dǎo)瘙癢的細(xì)胞因子，其信號(hào)傳導(dǎo)在PN發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用），2016年Galderma公司獲得該藥的全球（日本和中國臺(tái)灣除外）授權(quán)，2019年FDA授予該藥治療PN的突破性療法資格認(rèn)定。Nemolizumab治療中重度結(jié)節(jié)性癢疹成人患者2期研究（NCT03181503）達(dá)到主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示：在第4周，與安慰劑組相比，nemolizumab治療組峰值瘙癢數(shù)值評(píng)定量表(PP-NRS)評(píng)分相比基線降低4.5分，而安慰劑組降低1.7分，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，達(dá)到主要終點(diǎn)。此外，在所有其他指標(biāo)方面，nemolizumab治療組均顯示出顯著差異。在第18周（最后一次給藥后10周），nemolizumab治療組有38%的患者完全清除或幾乎完全清除PN，安慰劑組為6%。

PG-011是普祺醫(yī)藥開發(fā)的一款JAK1抑制劑，被開發(fā)用于治療特應(yīng)性皮炎（2期臨床）和結(jié)節(jié)性癢疹（獲批臨床）。

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