5月10日，CDE官網(wǎng)顯示，賽諾菲度普利尤單抗注射液在國內(nèi)的第三個上市申請獲受理。度普利尤單抗（dupilumab，Dupixent）是再生元和賽諾菲開發(fā)的一款全人單克隆抗體，特異性抑制IL-4和IL-13的過度激活信號，2020年6月在國內(nèi)首次被批準(zhǔn)用于治療成人特應(yīng)性皮炎，商品名為達(dá)必妥。
度普利尤單抗（dupilumab，Dupixent）最早于2017年3月在美國獲批，截止目前已被FDA批準(zhǔn)多個適應(yīng)癥。
• 2017/03 被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)局部治療不能控制，或不適合使用局部治療的特應(yīng)性皮炎（AD）成人患者；
• 2018/10 被FDA批準(zhǔn)作為一種附加維持療法，用于治療年齡12歲及以上、嗜酸性粒細(xì)胞表型，或口服皮質(zhì)類固醇依賴性中度至重度青少年和成人哮喘患者；
• 2019/03 被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適用范圍，用于治療局部處方療法控制不佳或這些療法在醫(yī)學(xué)上不適宜的中度至重度AD青少年（12-17歲）患者；
• 2019/06 被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合其他藥物，用于治療病情控制不足的伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）成人患者；
• 2020/05 被FDA批準(zhǔn)作為一種附加維持療法，用于治療采用外用處方療法未能充分控制疾病或當(dāng)這些療法不可取的6-11歲中度至重度AD兒童患者；
此外，F(xiàn)DA已經(jīng)受理了Dupixent作為一種附加療法，用于治療年齡在6-11歲、病情不受控的中度至重度哮喘兒童患者的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA）。而且，Dupixent用于治療12歲及以上嗜酸性食管炎（EoE）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)Part A已經(jīng)達(dá)到了主要終點(diǎn)，已被FDA授予治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）的孤兒藥資格和突破性 藥物資格。
自上市后，Dupixent銷售額逐年飆升，并于2020年達(dá)到40.45億美元（35.34億歐元）。隨著適應(yīng)癥的增加，EvaluatePharma曾預(yù)測2024年該藥的全球銷售額有望達(dá)到80億美元。
在國內(nèi)，度普利尤單抗被列入2019年5月CDE發(fā)布的《第二批臨床急需境外新藥名單》，2019年12月在國內(nèi)的首 個上市申請獲CDE受理，2020年6月被NMPA批準(zhǔn)用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度特應(yīng)性皮炎患者，商品名為達(dá)必妥。而且，達(dá)必妥順利進(jìn)入2020年國家醫(yī)保，成為醫(yī)保目錄中唯一一個治療中重度AD的創(chuàng)新藥。
值得一提的是，去年我國還批準(zhǔn)了另外一款A(yù)D藥物，即輝瑞的克立硼羅軟膏（crisaborole，Eucrisa）。Eucrisa是Anacor公司（2016年5月被輝瑞收購）開發(fā)的一款非甾體PDE4抑制劑，2016年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及以上兒童和成人患者輕度至中度特應(yīng)性皮炎（AD），2020年3月又被FDA批準(zhǔn)將治療輕度至中度AD兒童患者的最低年齡限制從24個月擴(kuò)展至3個月。
目前，度普利尤單抗在國內(nèi)共遞交了三個上市申請，據(jù)其在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)進(jìn)展及國外適應(yīng)癥獲批情況，筆者推測此次該藥申報的適應(yīng)癥是哮喘。
AD領(lǐng)域競爭激烈，Dupixent能否挺住？
Dupixent在特應(yīng)性皮炎（AD）領(lǐng)域面臨著激烈的競爭，尤其是來自JAK抑制劑。其中禮來/Incyte的JAK1/2抑制劑Olumiant（Baricitinib）已于2020年10月被EMA批準(zhǔn)用于治療AD，不過據(jù)BREEZE-AD4和BREEZE-AD5臨床研究結(jié)果，Dupixent在有效性和安全性方面，都對Olumiant具有壓倒性優(yōu)勢。艾伯維的Rinvoq和輝瑞的Abrocitinib也已遞交治療AD的新藥申請。
艾伯維JAK抑制劑Rinvoq對Dupixent的威脅最大，其與Dupixent頭對頭治療中度至重度AD成人患者的3b期研究Heads Up已取得頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：Rinvoq（30mg，口服，每日一次）與Dupixent（300mg，皮下注射，每周一次）相比，在主要終點(diǎn)方面療效更優(yōu)：治療第16周，達(dá)到EASI75（濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少改善75%）的患者比例更高（71% vs 61%）。次要終點(diǎn)上，與Dupixent組相比，Rinvoq組患者在早期瘙癢和皮損清除改善方面有更高的療效：治療1周后，Rinvoq組瘙癢（采用最嚴(yán)重瘙癢數(shù)值評分表[NRS]衡量）減少31%（Vs Dupixen組9%）；治療2周后，Rinvoq組有44%的患者達(dá)到EASI 75緩解（Vs Dupixent組18%）。不過，今年4月艾伯維宣布Rinvoq治療AD的補(bǔ)充新藥申請?jiān)釬DA推遲，預(yù)計(jì)今年第三季度將收到FDA回復(fù)。輝瑞Abrocitinib治療AD的新藥申請正在歐美進(jìn)行審查，其與Dupixent頭對頭研究JADE COMPARE的結(jié)果顯示，Abrocitinib與Dupixent相當(dāng)。
此外，我國瑞石生物自主研發(fā)的JAK1抑制劑SHR0302治療AD的II期臨床研究QUARTZ2（NCT04162899）于去年10月獲得成功，達(dá)到研究主要及次要終點(diǎn)。
除了JAK抑制劑，在AD領(lǐng)域，Dupixent還面臨著其他類型藥物的競爭，如Maruho公司IL-31RA靶向單抗nemolizumab、LEO Pharma的IL-13靶向單抗tralokinumab、諾華IL-17C靶向單抗MOR106、協(xié)和麒麟OX40靶向單抗KHK4083。
? nemolizumab是中外制藥研制的一種人源化單克隆抗體，靶向阻斷IL-31受體A，2016年9月Maruho公司獲得其在日本市場用于治療皮膚疾病的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
? tralokinumab是一種全人IgG4單克隆抗體，通過強(qiáng)效、特異性中和白細(xì)胞介素13（IL-13）發(fā)揮作用。該藥是LEO Pharma從阿斯利康授權(quán)獲得，2020年7月美國FDA受理其治療成人AD的生物制品許可申請。
? MOR106是一種單克隆抗體藥物，靶向結(jié)合白介素17C（IL-17C）。2018年9月，諾華與Galapagos NV和MorphoSys AG就實(shí)驗(yàn)性抗炎藥MOR106達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)11.1億美元的獨(dú)家許可協(xié)議生效。獲得MOR106治療AD及所有其他潛在適應(yīng)癥的獨(dú)家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
? KHK4083是一種潛在同類首 款（first-in-class）抗OX40全人單克隆抗體，由協(xié)和麒麟發(fā)現(xiàn)，利用公司獲得專利的POTELLIGENT®去巖藻糖基化（defucosylation）技術(shù)生產(chǎn)，以增強(qiáng)其抗體依賴性細(xì)胞**（ADCC）活性。今年2月，KHK4083治療中度至重度AD成人患者的2期研究達(dá)到主要終點(diǎn)。
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