盤(pán)點(diǎn)：2019年中國(guó)獲批抗癌藥大匯總

       2019年眾多抗癌藥在中國(guó)上市，今天我們就來(lái)一起盤(pán)點(diǎn)一下2019年NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的7款重磅腫瘤創(chuàng)新藥。它們極大地改善了國(guó)內(nèi)腫瘤患者的治療困境。

       中國(guó)首個(gè)生物類似藥：利妥昔單抗注射液

       2019年2月22日，NMPA批準(zhǔn)上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）上市注冊(cè)申請(qǐng)。該藥是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)生物類似藥，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。漢利康的獲批基于一項(xiàng)多中心（33家）、隨機(jī)、雙盲的III期臨床研究。該研究納入407例未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性DLBCL受試者，分別采用漢利康聯(lián)合CHOP方案(H-CHOP)和美羅華聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)方案進(jìn)行治療，主要研究終點(diǎn)為6周期內(nèi)的最佳總緩解率（ORR）。

       結(jié)果顯示，漢利康組與原研利妥昔單抗組療效等效性成立（92.5% vs 92.1%），且兩組安全性數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。該III期臨床研究結(jié)果表示，漢利康具有與原研利妥昔單抗相似的療效和安全性,并獲得藥典委核準(zhǔn)使用利妥昔單抗注射液通用名。

       二代EGFR-TKI：達(dá)可替尼

       2019年5月15日，重磅消息傳來(lái)，抗癌新藥達(dá)可替尼（商品名：多澤潤(rùn)）在中國(guó)獲批上市了！達(dá)可替尼由著名藥企輝瑞開(kāi)發(fā)，屬于二代EGFR靶向藥物，這次的適應(yīng)證是"單藥用于EGFR基因敏感突變（19號(hào)外顯子缺失突變或21號(hào)外顯子L858R 突變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療"。 該獲批基于國(guó)際多中心、III期、開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究ARCHER1050，評(píng)估達(dá)可替尼(二代EGFR TKI)或吉非替尼(一代EGFR TKI)治療的療效與安全性。

       肺癌的EGFR靶向藥物競(jìng)爭(zhēng)挺激烈的，上市的已經(jīng)有好幾個(gè)，不僅有一代藥物（吉非替尼等），還有二代藥物（阿法替尼）和三代藥物（奧希替尼）。

       但即使在這種情況下，達(dá)可替尼在中國(guó)的上市依然受到很大關(guān)注。原因有兩個(gè)：1：它在中國(guó)EGFR突變患者臨床試驗(yàn)的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到18.4個(gè)月，遠(yuǎn)超過(guò)一代藥物。2：它是目前唯一被證明，和標(biāo)準(zhǔn)療法相比，能顯著延長(zhǎng)EGFR突變患者總生存期的靶向藥物。目前，該藥在美國(guó)、歐盟、日本、加拿大等均已獲批用于一線治療。

       中國(guó)首個(gè)且唯一一個(gè)治療骨巨細(xì)胞瘤的藥物：地舒單抗

       5月21日，地舒單抗（商品名：安加維）獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長(zhǎng)骨且體重>45 kg）的青少年患者。它也成為中國(guó)首個(gè)、目前唯一一個(gè)用于骨巨細(xì)胞瘤治療的藥物。

       2017年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上發(fā)表的Study 20040215研究分析結(jié)果顯示，在可以手術(shù)切除的患者中，80%的患者接受新輔助地舒單抗治療后得到改善：44%接受了對(duì)功能影響較小的手術(shù)，37%避免了手術(shù)。在無(wú)法手術(shù)切除的患者中，地舒單抗帶來(lái)了有效的長(zhǎng)期疾病控制，5年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為88%。

       地舒單抗為患者免除了反復(fù)復(fù)發(fā)手術(shù)的痛苦，控制了疾病進(jìn)展，有效改善了預(yù)后生活質(zhì)量。對(duì)于骨科腫瘤醫(yī)生而言，他們終于在面對(duì)不可切除的骨巨細(xì)胞瘤時(shí)有了手術(shù)以外的選擇，著實(shí)是一大喜訊。

       中國(guó)首款CD38單克隆抗體靶向藥物：達(dá)雷妥尤單抗

       2019年7月5日，NMPA批準(zhǔn)西安楊森的達(dá)雷妥尤單抗注射液（Daratumumab Injection）進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，用于單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，包括既往接受過(guò)一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑且最后一次治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

       GEN501研究及SIRIUS研究結(jié)果均顯示，單藥達(dá)雷妥尤單抗對(duì)于高度治療后的RRMM患者有一定的血液學(xué)緩解率。在GEN501研究中，患者的中位既往治療線數(shù)為4線，64%的患者對(duì)硼替佐米以及來(lái)那度胺耐藥，總體血液學(xué)緩解率為36%。而在SIRIUS研究中，患者的中位既往治療線數(shù)為5線，高達(dá)85%的患者對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺同時(shí)耐藥，其ORR率為29.2%。2個(gè)研究的聯(lián)合分析顯示，達(dá)雷妥尤單抗單藥可使近1/3的RRMM患者達(dá)到血液學(xué)緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，中位OS時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20.1個(gè)月。

       新一代高選擇性雄激素受體拮抗劑：阿帕魯胺

       2019年9月6日，阿帕魯胺獲NMPA批準(zhǔn)，拉開(kāi)了中國(guó)前列腺癌治療新階段。由于前列腺癌常由男性激素（包括睪酮，即雄激素）過(guò)量引發(fā)，因此，該病的常規(guī)治療是降低患者體內(nèi)的雄激素水平，臨床上可通過(guò)外科手術(shù)去勢(shì)和/或雄激素剝奪療法（ADT）達(dá)到這一目的。

       去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）是一種前列腺癌的晚期形式，可分為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）兩個(gè)階段。而在ADT療法下，疾病依舊會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展，預(yù)后極差，也正因此，NM-CRPC階段是前列腺癌患者非常關(guān)鍵的一個(gè)階段，守住這個(gè)階段盡可能延遲轉(zhuǎn)移發(fā)生，患者疾病的進(jìn)展速度和死亡風(fēng)險(xiǎn)將大大降低。

       SPARTAN是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，入組1207例NM-CRPC患者，被隨機(jī)分成阿帕魯胺組（240mg/d，n=806）和安慰劑組（n=401）。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕魯胺組患者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%，中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（MFS）為40.5個(gè)月，而安慰劑組患者為16.2個(gè)月。此次阿帕魯胺的獲批，不僅提升了晚期前列腺癌患者的生存率同時(shí)也逐漸確立并開(kāi)始在臨床建立NM-CRPC的治療理念，是國(guó)內(nèi)前列腺癌治療的重要里程碑事件。

       中國(guó)首個(gè)上市PD-L1抑制劑：度伐利尤單抗

       2019年12月12日，NMPA批準(zhǔn)了阿斯利康肺癌新藥--度伐利尤單抗注射液（durvalumab，英文商品名：Imfinzi，中文商品名：英飛凡）的上市申請(qǐng)，用于治療同步放化療后未進(jìn)展的不可切除III期非小細(xì)胞肺癌，成為中國(guó)內(nèi)地獲批的第一個(gè)PD-L1抑制劑免疫藥物，彌補(bǔ)了過(guò)去未滿足的III期非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)需求，或?qū)⒋蜷_(kāi)PD-1/PD-L1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)新格局。

         該獲批基于PACIFIC研究。研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑，接受I藥的患者中位PFS延長(zhǎng)了接近一年（17.2 vs 5.6個(gè)月）。在生存時(shí)間方面，I藥組患者的3年OS率達(dá)到57%，而安慰劑只有43.5%，這意味著超過(guò)半數(shù)的局晚期患者用I藥成功活過(guò)了3年。此外，I藥也提高了ORR（28.4% vs 16%）及延長(zhǎng)了發(fā)生死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（28.3 vs 16.2個(gè)月）。       

       經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤新選擇：替雷利珠單抗

       2019年12月27日，國(guó)內(nèi)再次批準(zhǔn)了一個(gè)癌癥免疫的抗體藥物替雷利珠單抗，用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者的治療

       支持替雷利珠單抗獲得cHL適應(yīng)癥批準(zhǔn)的，是一個(gè)叫做BGB-A317-203的關(guān)鍵性臨床研究。

       該研究總共入組了70例r/r cHL患者。這些患者之前都接受過(guò)放化療等常規(guī)治療，有的還接受過(guò)自體干細(xì)胞移植，但是病情或者難以控制，或者在之前的治療后復(fù)發(fā)。接受替雷利珠單抗治療后，客觀緩解率（ORR）達(dá)到87%，并且有44個(gè)患者（62.9%）達(dá)到完全緩解（CR）。

       在類似的臨床研究中，其他PD-1抗體的客觀緩解率也能達(dá)到70～80%，相差不太遠(yuǎn)，但是完全緩解率一般只有20%～30%。

       替雷利珠單抗所獲得的完全緩解率，是目前PD-1/PD-L1抗體在復(fù)發(fā)/難治cHL治療中獲得的最好成績(jī)。

       對(duì)于cHL患者來(lái)說(shuō)，治療獲得完全緩解特別重要，說(shuō)明治療得特別徹底。之前對(duì)188名霍奇金淋巴瘤患者的長(zhǎng)達(dá)14年的隨訪發(fā)現(xiàn)，能夠生存超過(guò)10年的患者，都在治療后出現(xiàn)了完全緩解。

       2019年是成果豐碩的一年，2020年已經(jīng)到來(lái)，期待更多新藥在國(guó)內(nèi)上市，造福國(guó)人。

       參考來(lái)源：

       1. Hiddemann W1, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood, 2005, 106(12): 3725-3732；

       2. Dacomitinib versus gefitinib as first-linetreatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer(ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017Nov;18(11):1454-1466.

       3. Apalutamide （APA）and overall survival （OS）in patients （pts）with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer （nmCRPC）: Updated results from the phase III SPARTAN study

       4. AstraZenecayear-to-date and Q3 2019 resultshttps://www.sec.gov/Archives/edgar/data/901832/000165495419011972/a9391q1.htm

       5. MerrymanRW, Armand P, Wright KTRodig SJ (2017) Checkpoint blockade in Hodgkin andnon-Hodgkin lymphoma. Blood advances 1:2643-2654.

       6. Longo DL, Young RC, Wesley M, Hubbard SM, Duffey PL, et al. (1986) Twenty years ofMOPP therapy for Hodgkin's disease. Journal of Clinical Oncology 4:1295-1306.