天然小分子抗癌研發(fā)一直在路上！抗腫瘤天然產(chǎn)物分子大盤點

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作者：覓苓來源：CPhI制藥在線

2019-12-20

多年來的努力，天然產(chǎn)物抗癌取得了很大的進展，很多天然小分子已經(jīng)成功上市，并成為了相應領域的明星治療藥物。下面，筆者帶大家來盤點一下抗腫瘤天然產(chǎn)物分子。

從20世紀40年代開始，人類開始使用小分子藥物治療腫瘤，烷化劑、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等一系列藥物相繼面市，但由于這些分子大多具有較大的副作用，研究人員從20世紀50年代開始，包括美國在內(nèi)的諸多國家和地區(qū)的藥物研發(fā)人員開始著眼于天然小分子抗癌。例如，美國國家癌癥研究所（NCI）在1960委托美國農(nóng)業(yè)部(USDA) 的植物學家每年向國家癌癥化療服務中心（CCNSC）提供1000種植物供抗癌藥物篩選。多年來的努力，天然產(chǎn)物抗癌也取得了很大的進展，很多天然小分子已經(jīng)成功上市，并成為了相應領域的明星治療藥物。下面，筆者帶大家來盤點一下抗腫瘤天然產(chǎn)物分子。

一．紫杉醇：首個微管蛋白抑制藥

最初，研究人員從紅豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd.枝葉中發(fā)現(xiàn)了白色生物堿類**成分，但具體物質(zhì)未知；隨后，美國研究人員Barclay專門提取了紅豆杉樣品進行了活性篩選并發(fā)現(xiàn)了其具有顯著的抗腫瘤活性；進一步的提取研究，研究人員找到了提取物中活性最強的的白色結晶單體，并將其命名為紫杉醇。

紫杉醇

圖一　紫杉醇

此后，紫杉醇被發(fā)現(xiàn)具有微管蛋白抑制作用，這也是人類發(fā)現(xiàn)的首個微管蛋白抑制藥。1984年，F(xiàn)DA批準了紫杉醇的臨床試驗，并在1992年正式通過上市批準；我國也與１９９５年批準了紫杉醇新藥上市，是第二個通過上市批準的國家。目前，紫杉醇已經(jīng)成為世界公認的廣譜抗腫瘤藥，關于紫杉醇的進一步藥物開發(fā)也一直沒有停止，例如，２００４年ＦＤＡ又批準了紫杉醇衍生物--多西紫杉醇上市。

二．喜樹堿：來自我國特有的珙桐科植物喜樹

喜樹堿是從我國特有的珙桐科植物喜樹Camptotheca Acuminata中分離得到，具有顯著的抗腫瘤作用。由于研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿不同于一般化療藥物，可拓撲異構酶Ｉ的活性，引起了研究人員很大的興趣。２０世紀６０年代以來，包括我國研究人員在內(nèi)的諸多藥物研發(fā)人員展開了對喜樹堿及其衍生物的藥物開發(fā)。例如，我國中科院上海藥物研究所羥喜樹堿比喜樹堿活性更高、**更低，并在1986年獲得了新藥批準文號，這也是我國第一個獨立研究和開發(fā)的喜樹堿衍生物；此外，ＦＤＡ也相繼批準了喜樹堿衍生物拓撲替康、伊立替康上市，讓喜樹堿在抗腫瘤的道路上越走越遠，做了很大的貢獻。

喜樹堿

圖二　喜樹堿

三．高三尖杉酯堿：對伊馬替尼耐藥人群依然有效

我國民間很早就有使用三尖杉植物CephalotaxusFortunei治療癌癥的歷史，后續(xù)的研究證明，三尖杉屬的植物中所含的化學成分三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿、去氧三尖杉酯堿以及假去氧三尖杉酯堿等具有顯著抑制白血病細胞生長作用，我國早在1990年就將高三尖杉酯堿做為抗癌藥物列入藥典，2012年FDA也加快批準了高三尖杉酯堿用于治療白血病。特別的，高三尖杉酯堿對伊馬替尼耐藥人群依然有效，讓高三尖杉酯堿獲取了很大的關注和成功。

高三尖杉酯堿

圖三　高三尖杉酯堿

四．人參皂苷Ｒ_g3：我國自主研發(fā)的抗腫瘤一類新藥

人參皂苷Ｒ_g3是一種達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷，1983年被確定化學結構，并隨后被證明具有抗腫瘤作用。我國藥企大連富生制藥有限公司在2000年獲得了新藥證書，是我國自行開發(fā)的抗腫瘤一類新藥，在國際上也獲得了多項專利。也是天然產(chǎn)物抗腫瘤的代表藥物之一。

人參皂苷Ｒg3

圖四　人參皂苷Ｒ_g3

五．長春堿類與秋水仙堿

長春堿和長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中分離獲得，被證明具有顯著的抗腫瘤作用。禮來公司在該領域投入了大量精力，通過臨床試驗，在１９６３年獲得了ＦＤＡ的上市批準。在抗癌史上也算是一個經(jīng)典老藥。

長春堿和長春新堿

圖五　長春堿和長春新堿

此外，秋水仙堿也是一種抗癌老藥，除了腫瘤領域，其在纖維化、炎癥領域也已經(jīng)進入臨床應用。

秋水仙堿

圖六　秋水仙堿

小結

除了上述重點介紹的藥物外，鬼臼毒素、千金藤素、靛玉紅、小檗胺、農(nóng)吉利堿、茴香腦、棉酚也都是已經(jīng)上市的天然產(chǎn)物分子，在各自的領域發(fā)揮著重要作用。而且，近年來隨著我國中藥現(xiàn)代化等諸多政策的推進，以及藥物研發(fā)界對天然產(chǎn)物的認識和重視程度進一步加深，給天然抗腫瘤分子開發(fā)帶來了諸多新的契機，比如綠原酸、厚樸酚等天然產(chǎn)物分子也開始在抗癌上嶄露頭角，可以確信，未來天然藥物將在抗腫瘤領域發(fā)揮更大的作用。

參考文獻：

1.A history of cancer chemotherapy. Cancer.Res.，2008;

2.First in human phase I study of chlorogenic　acid injection in recurrent high grade glioma，2018；

3. An analysis of FDA-approved　drugs: natural products and their derivatives．Drug DiscoveryToday．

作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。