2024年12月18日，全球知名制藥公司禮來（Eli Lilly and Company）宣布，其研發(fā)的1類新藥Donanemab注射液已正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準(zhǔn)。此前，該藥物已在2024年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的批準(zhǔn)，并以商品名Kisunla在美國上市，專門用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）成年患者。
一、阿爾茨海默病的挑戰(zhàn)與現(xiàn)狀
阿爾茨海默病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能下降以及行為障礙等癥狀。隨著病情的進(jìn)展，患者的生活質(zhì)量會(huì)大幅下降，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。在全球范圍內(nèi)，特別是在老齡化趨勢(shì)日益加劇的社會(huì)背景下，阿爾茨海默病的患病人數(shù)正呈現(xiàn)出不斷攀升的趨勢(shì)，使得這一問題愈發(fā)凸顯。
當(dāng)前針對(duì)阿爾茨海默病的治療手段存在多方面的限制，包括治療效果的局限性以及不容忽視的副作用。許多現(xiàn)有的藥物僅能在短期內(nèi)緩解部分癥狀，卻未能有效遏制疾病的持續(xù)惡化。因此，醫(yī)學(xué)界一直在不斷探索新的治療方法，以期能夠?yàn)榛颊邘砀玫闹委熜Ч蜕钯|(zhì)量。
二、Donanemab的突破性機(jī)制
Donanemab是一種高度特異性的單克隆抗體，其靶向目標(biāo)為β淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein, Aβ）中的N3pG亞型。淀粉樣蛋白斑塊的異常沉積是阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理特征之一，這些斑塊與記憶功能的衰退及思維能力的下降緊密相關(guān)。
在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，β淀粉樣蛋白起著核心作用。該蛋白會(huì)在大腦內(nèi)逐漸沉積，形成淀粉樣斑塊，進(jìn)而損害神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能的顯著下降。N3pG亞型淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病的早期階段尤為顯著，是疾病發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
Donanemab的獨(dú)特性在于其能夠精準(zhǔn)識(shí)別并有效清除N3pG亞型淀粉樣蛋白。這一特性使得Donanemab能夠在AD的早期階段進(jìn)行干預(yù)，從而有可能減緩甚至阻止疾病的進(jìn)一步惡化。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Donanemab治療能夠顯著降低大腦中的淀粉樣蛋白負(fù)荷，并改善患者的認(rèn)知功能。
三、臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果
Donanemab的療效得到了III期TRAILBLAZER-ALZ 2臨床研究的支持。這是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Donanemab在早期阿爾茨海默病患者中的療效和安全性。
在18個(gè)月的試驗(yàn)期內(nèi)，參與者被分為兩組進(jìn)行分析：一組是疾病進(jìn)展較早期的患者（具有低至中等水平的tau蛋白），另一組是整體人群，包括低、中和高tau水平的受試者。tau蛋白是另一種與阿爾茨海默病相關(guān)的病理標(biāo)志物，其水平能夠反映疾病的嚴(yán)重程度。
結(jié)果顯示，疾病早期組接受Donanemab治療的患者，在綜合阿爾茨海默病評(píng)分量表（iADRS）上的衰退速度比安慰劑組減緩35%；整體人群則減緩22%。此外，Donanemab還能顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，兩組中治療組受試者相比安慰劑組降低39%。
在清除大腦中的淀粉樣蛋白斑塊方面，整體受試者人群中，與研究開始時(shí)相比，Donanemab使用6個(gè)月后平均減少了61%的淀粉樣蛋白斑塊，12個(gè)月時(shí)為80%，18個(gè)月時(shí)更是達(dá)到了84%。這一數(shù)據(jù)表明，Donanemab能夠高效地清除大腦中的淀粉樣蛋白斑塊，從而減輕其對(duì)神經(jīng)元的損害和破壞，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。
四、治療優(yōu)勢(shì)與安全性考量
Donanemab是首個(gè)有證據(jù)表明在淀粉樣斑塊清除后可停止治療的淀粉樣斑塊靶向療法，這可能降低治療成本并減少輸液次數(shù)。在給藥方式上，Donanemab通過靜脈輸注進(jìn)行，每四周注射一次，這種治療方案不僅方便患者，也提高了治療的持續(xù)性和依從性。此外，Donanemab的獲批為管理阿爾茨海默病提供了新的治療選擇，尤其是在中國，阿爾茨海默病的患病率很高，65歲以上人口中近6%受到影響，預(yù)計(jì)到2050年將增加到11%。
盡管Donanemab展現(xiàn)出顯著的療效，但其安全性也不容忽視。Donanemab可能引起淀粉樣蛋白相關(guān)的影像異常（ARIA），這是一種常見的副作用，可能致命。ARIA通常表現(xiàn)為大腦區(qū)域的暫時(shí)性腫脹，通常隨著時(shí)間的推移而消失。因此，在使用Donanemab時(shí)，醫(yī)生和患者需要密切監(jiān)測(cè)潛在的副作用。
五、結(jié)語
Donanemab在中國的獲批上市，不僅為早期阿爾茨海默病患者提供了新的治療選擇，也為全球阿爾茨海默病治療領(lǐng)域帶來了新的希望。隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理更深入的理解，更多新機(jī)制新靶點(diǎn)的研發(fā)管線持續(xù)涌現(xiàn)并邁入臨床。例如一些靶向tau蛋白、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)傳遞的新藥物正在開發(fā)中，我們有理由相信，在不久的將來，阿爾茨海默病的治療將會(huì)取得更加顯著的突破和進(jìn)展。
參考來源：
[1]（https://www.lilly.com/）禮來公司官方公告
[2] Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA
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