12月10日，衛(wèi)材（Eisai）公司宣布，其研發(fā)的新型尿酸鹽重吸收抑制劑多替諾雷片（dotinurad）已在中國獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的正式批準(zhǔn)，用于治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥。這一批準(zhǔn)標(biāo)志著多替諾雷片在全球市場的進(jìn)一步拓展，并為痛風(fēng)患者提供了新的、更為有效的治療選擇。
圖源 衛(wèi)材官微
一、痛風(fēng)與高尿酸血癥
痛風(fēng)是一種由于尿酸鹽在關(guān)節(jié)及周圍軟組織中沉積而引發(fā)的急性炎癥性疾病，其主要癥狀包括反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)疼痛、紅腫，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。痛風(fēng)不僅極大地降低了患者的生活質(zhì)量，還可能引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心血管疾病、腎臟疾病等，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。
高尿酸血癥，作為痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，是一種常見的代謝性疾病。它指的是血液中尿酸水平異常升高，而尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要通過腎臟進(jìn)行排泄。當(dāng)尿酸的生成過多或排泄減少時，就會導(dǎo)致血尿酸水平升高，進(jìn)而可能引發(fā)痛風(fēng)等一系列疾病。
在治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的過程中，降低血尿酸水平是關(guān)鍵。目前，臨床上常用的降尿酸藥物主要包括抑制尿酸合成的藥物和促進(jìn)尿酸排泄的藥物。然而，這些藥物在某些患者中可能存在療效不佳或副作用較大的問題。因此，開發(fā)新型、高效、安全的降尿酸藥物，一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點和難點。
二、多替諾雷片的藥理作用
多替諾雷片作為一種新型的促尿酸排泄藥物，為痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療帶來了新的希望。它通過選擇性抑制腎臟中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（URAT1）來發(fā)揮作用，從而有效地減少尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，進(jìn)而降低血尿酸水平。
URAT1是腎臟近端小管上皮細(xì)胞膜上的一種重要轉(zhuǎn)運蛋白，它負(fù)責(zé)將尿酸從尿液中重吸收回血液中。多替諾雷片能夠特異性地結(jié)合URAT1，并抑制其轉(zhuǎn)運功能，從而減少尿酸的重吸收。與傳統(tǒng)的非選擇性URAT1抑制劑相比，多替諾雷片具有更高的選擇性和特異性。它主要作用于URAT1，而對其他與尿酸排泄相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白，如ABCG2和OAT1/3等，影響較小。此外，其代謝產(chǎn)物不含"對苯醌"等有害中間產(chǎn)物，避免了苯溴馬隆等藥物的肝毒性。這種選擇性抑制作用使得多替諾雷片在降低血尿酸水平的同時，對腎臟和其他器官的影響也較小，從而提高了藥物的安全性和耐受性。
三、臨床試驗研究
為了評估多替諾雷片在痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中的療效和安全性，衛(wèi)材公司開展了多項臨床試驗。
在中國，一項為期24周的3期臨床試驗納入了451例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者。這些患者經(jīng)過嚴(yán)格的篩選與隨機分配，被均勻分為多替諾雷4mg組和非布司他40mg組。非布司他，作為當(dāng)前臨床上廣泛應(yīng)用的降尿酸藥物，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來有效減少尿酸的生成。此次研究的核心評估指標(biāo)是治療24周后，患者血尿酸水平能否降至≤6.0mg/dL（即360μmol/L）的比例。
臨床試驗結(jié)果顯示，多替諾雷4mg組在治療24周后，達(dá)到血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者比例高達(dá)73.6%，這一數(shù)據(jù)顯著超越了非布司他40mg組的38.1%。這一結(jié)果表明，多替諾雷片在降低血尿酸水平方面具有顯著優(yōu)勢，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)降尿酸藥物非布司他。
此外，在日本開展的一項為期58周的3期臨床試驗也驗證了多替諾雷片的療效和安全性。該試驗廣泛納入了伴或不伴痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者，旨在進(jìn)一步驗證多替諾雷片的長期療效與安全性。結(jié)果顯示，多替諾雷4mg組在治療58周后，所有患者的血尿酸水平均成功降至≤6mg/dL，達(dá)標(biāo)率高達(dá)100%。同時，長期使用多替諾雷片對腎功能和肝功能均無明顯影響，進(jìn)一步證明了其安全性和耐受性。
四、優(yōu)勢與前景
多替諾雷片作為一種新型的尿酸鹽重吸收抑制劑，在治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥方面具有顯著的優(yōu)勢。
第一，其選擇性和特異性高。多替諾雷片能夠特異性地結(jié)合URAT1并抑制其轉(zhuǎn)運功能，從而減少尿酸的重吸收。這種選擇性抑制作用使得多替諾雷片在降低血尿酸水平的同時，對腎臟和其他器官的影響較小，從而提高了藥物的安全性和耐受性。
第二，多替諾雷片的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。臨床試驗結(jié)果顯示，多替諾雷片的不良反應(yīng)多為輕度至中度，患者的耐受性較好。這一特點使得多替諾雷片在臨床上具有更好的應(yīng)用前景。
第三，多替諾雷片為口服藥物，方便患者使用。這提高了治療的便捷性和依從性，有助于患者更好地控制病情。
隨著多替諾雷片在中國的獲批上市，其市場前景廣闊。痛風(fēng)和高尿酸血癥在中國的發(fā)病率較高，且呈逐年上升趨勢。然而，目前臨床上常用的治療藥物存在療效有限、不良反應(yīng)較多等問題，難以滿足患者的需求。多替諾雷片的上市將為痛風(fēng)患者提供新的治療選擇，有望改善患者的健康狀況和生活質(zhì)量。
此外，多替諾雷片還有望在其他與高尿酸血癥相關(guān)的疾病中發(fā)揮治療作用。例如，通過降低血尿酸水平，多替諾雷片有望減少心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，為患者帶來更大的益處。
未來，隨著多替諾雷片在臨床實踐中的廣泛應(yīng)用和深入研究，我們期待其能夠為更多患者帶來福音，推動痛風(fēng)伴高尿酸血癥治療領(lǐng)域的不斷進(jìn)步和發(fā)展。同時，我們也期待醫(yī)藥領(lǐng)域能夠繼續(xù)涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新藥物和治療策略，為人類的健康事業(yè)作出更大的貢獻(xiàn)。
參考來源：
[1]衛(wèi)材治療痛風(fēng)新藥多替諾雷在華獲批上市.From https://mp.weixin.qq.com/s/-mjSgK-aWsH1n0eZQ1U1TA
[2]Tomohiko Ishikawa et al. "Dotinurad: a novel selective urate reabsorption inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout." Expert Opin Pharmacother. 2021 Aug;22(11):1397-1406.
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