1月20日，F(xiàn)UJI YAKUHIN（日本富士藥品株式會社）痛風藥物「多替諾雷片」在國內的上市申請獲CDE受理。多替諾雷是一種尿酸鹽重吸收抑制劑，通過選擇性抑制腎臟中尿酸轉運蛋白1（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平，2020年1月在日本被批準用于治療高尿酸血癥引起的痛風。
痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙導致的一組異質性疾病，表現(xiàn)為血尿酸水平升高，尿酸鈉晶體沉積于組織或器官并引起組織損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為特征。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人們生活方式的改變，高尿酸血癥已成為繼糖尿病、高血壓、高血脂癥后的"第四高"，痛風已成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》及國家統(tǒng)計局第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，患病人數(shù)約為1.77億，痛風總體發(fā)病率為1.1%，患病人數(shù)約為1466萬。
降尿酸是痛風治療的基礎，臨床上常用的降尿酸藥物主要分為三類：抑制尿酸合成藥物品如別嘌醇和非布司他；促尿酸排泄藥品如苯溴馬隆、雷西納德和丙磺舒；分解尿酸的藥品如普瑞凱希。然而，這些藥物長期使用，可引起肝腎損傷、發(fā)熱、皮疹、骨髓抑制等副作用，且多數(shù)藥物存在療效不佳的問題。
痛風藥物市場規(guī)模龐大，據(jù)Frost&Sullivan測算和《2021中國高尿酸及痛風趨勢白皮書》，2030年中國高尿酸血癥和痛風患病人數(shù)將達到2.4億人，對應的痛風藥物市場規(guī)模將達108億元。
然而，自2013年6月非布司他獲NMPA批準以來，我國痛風市場已經(jīng)超10年沒有新藥獲批。近年來，痛風市場愈發(fā)被藥企看重，多款在研藥物進入臨床試驗階段，詳見下表。
• AR882是由一品紅和ArthrosiTherapeutics合作開發(fā)的一種高效選擇性新一代URAT1抑制劑，能夠與尿酸轉運蛋白長效結合，延長抑制作用的時間，藥效長達24小時。已公布的AR882 Vs別嘌醇治療痛風石的2期全球研究結果顯示：與別嘌醇相比，AR882治療痛風患者（包括臨床可見和亞臨床的尿酸鹽晶體沉積患者）的療效更好，安全性更高，不僅能降低痛風患者的血清尿酸（sUA），還能顯著減少痛風石、減輕尿酸結晶負擔及降低痛風急性發(fā)作率。2023年11月，AR882多項臨床成果亮相美國風濕病學會(ACR) 2023年會，成為第一個赴會的中國創(chuàng)新藥。
• SHR4640是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代URAT1選擇性抑制劑，也是第一個進入3期臨床的國產(chǎn)URAT1抑制劑。2期臨床結果顯示：與苯溴馬隆相比，高劑量組SHR4640降尿酸效果更顯著。
• XNW3009是信諾維自主研發(fā)的一種新型小分子選擇性URAT1抑制劑，可顯著抑制人URAT1的活性，IC50低于同類URAT1抑制劑苯溴馬隆、雷西納德的40倍以上，具有極低劑量即可實現(xiàn)更好的降尿酸效果的潛在優(yōu)勢。值得一提的是，XNW3009具有獨特的藥化設計：該藥具有較好的肝細胞代謝穩(wěn)定性，沒有苯溴馬隆導致肝臟毒性的代謝產(chǎn)物生成，體外肝細胞毒性試驗也顯示其肝細胞毒性顯著低于苯溴馬隆；相較同類上市藥物，XNW3009展現(xiàn)出更高的安全窗口，有效克服或極大程度降低已上市同靶點藥物存在的肝、腎毒性風險；該藥具有良好的藥代動力學特征，個體變異小、無食物影響、無CYP酶誘導作用，臨床推薦劑量血藥濃度遠低于CYP酶/轉運體抑制濃度。
已公布的2期臨床試驗結果顯示：與苯溴馬隆相比，XNW3009展現(xiàn)出優(yōu)異的降尿酸療效，且安全耐受性良好，同時該藥在臨床藥理學方面也展現(xiàn)了良好的藥代和藥效動力學特征。
• ABP-671是新 元素醫(yī)藥研發(fā)的一種新型URAT1小分子抑制劑。臨床試驗結果顯示：與現(xiàn)有痛風藥物相比，ABP-671可以用更低的劑量給藥，同時將尿酸降低至更低的水平。2023年3月，新 元素醫(yī)藥宣布ABP-671在我國開展的2a期臨床試驗達到治療終點，1 mg組超86%痛風或高尿酸血癥受試者的sUA水平達到主要治療終點（＜6 mg/dL或360 μmol/L)，其余劑量組受試者的血尿酸均100%達到＜6 mg/dL的主要治療終點。而且，6 mg和12 mg組中100%受試者達到sUA水平＜5 mg/dL（300 μmol/L)，且該兩組分別有57%和100%的受試者分別達到sUA水平＜4 mg/dL (240 μmol/L)。安全性方面，ABP-671在試驗中沒有出現(xiàn)任何顯著安全性問題，且耐受性良好。2023年10月，該藥全球關鍵性臨床試驗成功入組首例患者。
• D-0120是益方生物自主研發(fā)的一款口服選擇性URAT1抑制劑，臨床數(shù)據(jù)顯示其具有良好的安全性和較強的降尿酸效果。已完成的2a期臨床試驗結果顯示：該藥4mg劑量下即可達到200mg雷西納德的降尿酸效果，且安全性和耐受性良好。而且，該藥具有優(yōu)良的降尿酸效果，每日給藥4mg患者的血尿酸達標率達80%。
• URC-102是由苯溴馬隆的結構衍生而來的URAT-1抑制劑。與相同劑量的苯溴馬隆相比，URC-102的最大療效是苯溴馬隆的兩倍，并表現(xiàn)出更好的藥代動力學特性和降尿酸效果。誘發(fā)肝損傷的風險評估顯示，URC-102誘發(fā)肝損傷的風險較低。2019年9月，先聲藥業(yè)從JW Pharmaceutical 獲得URC-102在中國（包括中國香港和中國澳門特別行政區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化授權。
• THDBH130是一種特異性作用于尿酸排泄通路的高活性、高選擇性、高安全性URAT1抑制劑，在痛風和高尿酸血癥臨床應用上具有起效劑量低，副作用小等特點。1期臨床試驗結果顯示：THDBH130具有良好的安全性和耐受性。近日，通化東寶宣布THDBH130治療高尿酸血癥伴或不伴痛風患者的2a期臨床達到主要終點。結果顯示：THDBH130可劑量依賴性地降低痛風患者的血尿酸水平；患者的血尿酸6mg/dl達標率與陽性對照藥物苯溴馬隆相比療效相當；藥物不良事件發(fā)生率與苯溴馬隆相似或更低。
• THDBH151是一款雙靶點抑制劑，不僅能夠抑制黃嘌呤氧化酶（XO）從源頭上減少尿酸產(chǎn)生，還能夠抑制腎小管URAT1轉運體對尿酸重吸收，加快尿酸排出。而且，THDBH151還能夠通過平衡好XO/URAT1在降尿酸中的作用，在提高藥效的同時降低副作用。2022年12月，該藥在國內獲批臨床。
• HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的高活性、高選擇性URAT1抑制劑，與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同作用?，F(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)均顯示：HP501治療高尿酸血癥/痛風方面具有良好的療效及安全性。
• JS103是君實生物自主研發(fā)的聚乙二醇化尿酸酶衍生物，通過催化尿酸氧化成溶解度顯著高于尿酸的尿囊素，達到降低血尿酸的作用。2021年5月在國內獲批臨床。
• HZBio1通過創(chuàng)新PEG修飾技術，降低外源尿酸酶的免疫原性，改進國內外已上市尿酸酶產(chǎn)品的缺陷，提升了有效性安全性。在臨床前動物試驗中，HZBio1達到了出色的治療效果，能出色地降低血液中尿酸濃度并改善腎臟病變。
總結
鑒于痛風患者人數(shù)的攀升，現(xiàn)有痛風治療藥物療效不佳或副作用明顯，以及我國超10年沒有痛風新藥獲批，痛風藥物市場被多家藥企看好。整體來看，痛風市場還存在很大未滿足的市場需求，我國藥企無論是搞自主研發(fā)，還是從外部企業(yè)引進，都在積極布局痛風藥物市場。目前，國內在研痛風藥物大多是URAT1抑制劑，且已有幾款進入臨床試驗階段。期待我國痛風市場早日迎來新藥物，給痛風患者提供更好的選擇。
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