近日，吉利德（Gilead Sciences）與默克（Merck & Co.）聯(lián)合宣布，其研發(fā)的長(zhǎng)效HIV口服組合療法Islatravir（ISL）和Lenacapavir（LEN）在II期臨床試驗(yàn)中取得了突破性進(jìn)展。這一組合療法不僅在第24周時(shí)保持了高比率的病毒抑制，更在第48周時(shí)繼續(xù)展現(xiàn)了卓越的抗病毒效果，為HIV感染者提供了一種全新的、每周一次的治療選擇；這一成果標(biāo)志著HIV治療領(lǐng)域的重要進(jìn)步，為全球數(shù)百萬(wàn)HIV感染者帶來(lái)了福音。
關(guān)于HIV
HIV，即人類免疫缺陷病毒，是一種能夠攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。HIV感染者若未得到及時(shí)治療，其免疫系統(tǒng)會(huì)逐漸崩潰，導(dǎo)致艾滋病（AIDS）的發(fā)生；艾滋病是一種嚴(yán)重的免疫缺陷疾病，患者容易感染各種疾病和腫瘤，最終可能因并發(fā)癥而死亡。
目前，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）是治療HIV感染最重要的方法，通過(guò)聯(lián)合使用多種抗病毒藥物來(lái)抑制HIV病毒的復(fù)制，重建或維持患者的免疫功能，根據(jù)2024版《中國(guó)艾滋病診療指南》，所有HIV感染者無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞水平高低，均建議盡早開(kāi)始ART，以降低發(fā)病率和病死率；通常包括兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）加一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），如同樣屬于吉利德的Biktarvy（BIC/TAF/FTC）等，已成為治療HIV較好的選擇，這些藥物在臨床上表現(xiàn)出了很好的療效，且每天服用一次，大大提高了患者的依從性和生活質(zhì)量。
然而，現(xiàn)有的藥物服用頻率高，這對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)不小的負(fù)擔(dān)。忘記服藥或服藥不規(guī)律可能導(dǎo)致病毒載量反彈，增加耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響治療效果；因此，開(kāi)發(fā)一種能夠減少服藥頻率、提高患者依從性的新療法顯得尤為重要。
長(zhǎng)效HIV口服組合療法
長(zhǎng)效HIV口服組合療法Islatravir（ISL）和Lenacapavir（LEN）正是吉利德和默克公司針對(duì)上述需求而研發(fā)的創(chuàng)新藥物。Lenacapavir是一種長(zhǎng)效HIV衣殼抑制劑，它能夠通過(guò)干擾HIV病毒衣殼蛋白的組裝和拆卸，在HIV-1生命周期的多個(gè)階段發(fā)揮作用，這一獨(dú)特的作用機(jī)制使得Lenacapavir對(duì)多種耐藥HIV病毒株具有強(qiáng)大的抗病毒活性；其實(shí)Lenacapavir在今年的兩項(xiàng)單獨(dú)的研究中證明，作為暴露前預(yù)防（PrEP）藥物每年服用兩次可近乎完 美地預(yù)防艾滋病毒感染，這引起了廣泛關(guān)注，并被批準(zhǔn)用于治療多重耐藥HIV感染患者。
Islatravir則是一種新型口服核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑，它能夠通過(guò)多種機(jī)制抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，從而阻止病毒復(fù)制；Islatravir和Lenacapavir都具有很長(zhǎng)的半衰期，并且在獨(dú)立的臨床研究中證明了低劑量的活性，這支持將其開(kāi)發(fā)為長(zhǎng)效制劑的聯(lián)合方案。
研究結(jié)果顯示，這種藥物組合與吉利德的每日HIV藥物Biktarvy（BIC/TAF/FTC）相比，在病毒抑制方面效果相當(dāng)，這證實(shí)了今年早些時(shí)候公布的中期研究結(jié)果，同時(shí)也推動(dòng)了兩項(xiàng)III期試驗(yàn)的啟動(dòng)。
臨床試驗(yàn)結(jié)果
吉利德和默克公司聯(lián)合開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、含活性對(duì)照的研究。該試驗(yàn)招募了正在接受每日口服抗病毒方案Biktarvy治療并且病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者。這些患者被以1:1的比例隨機(jī)分配接受每周一次口服Islatravir（2毫克）和Lenacapavir（300毫克）組合療法，或繼續(xù)接受活性對(duì)照藥物Biktarvy治療。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是在第24周時(shí)測(cè)量HIV-1 RNA ≥50拷貝/毫升的患者人數(shù)。結(jié)果顯示，只有1位接受Islatravir和Lenacapavir治療的受試者（1.9%）在第24周時(shí)病毒水平超過(guò)50拷貝/毫升，且該受試者在第30周時(shí)病毒水平得到抑制。在活性對(duì)照藥物組中，沒(méi)有受試者在第24周時(shí)病毒水平超過(guò)50拷貝/毫升。
試驗(yàn)的次要終點(diǎn)包括第24周和第48周時(shí)HIV-1 RNA <50拷貝/毫升的個(gè)體比例。結(jié)果顯示，在第24周時(shí)，轉(zhuǎn)換至每周一次Islatravir和Lenacapavir組合療法或繼續(xù)活性對(duì)照藥物治療的受試者均保持了相當(dāng)高的HIV抑制率（94.2% vs. 94.2%）。而在第48周時(shí)，這一組合療法仍然保持了94.2%的病毒抑制率，而活性對(duì)照藥物組的病毒抑制率為92.3%。
此外，接受Islatravir和Lenacapavir或活性對(duì)照藥物治療的受試者在第48周時(shí)病毒載量均未達(dá)≥50拷貝/毫升。這一結(jié)果表明，Islatravir和Lenacapavir組合療法不僅在第24周時(shí)展現(xiàn)了卓越的抗病毒效果，而且在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)也保持了穩(wěn)定的病毒抑制。
在安全性方面，Islatravir和Lenacapavir組合療法也表現(xiàn)出良好的耐受性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Islatravir和Lenacapavir組中19.2%的受試者（n=10/52）出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見(jiàn)的是口干（n=2/52;3.8%）和惡心（n=2/52;3.8%）。而活性對(duì)照藥物組中5.8%的受試者（n=3/52）報(bào)告了TRAE。兩個(gè)治療組均未報(bào)告與研究藥物相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)TRAE。
前景展望
Islatravir和Lenacapavir組合療法的成功不僅為HIV感染者提供了一種全新的治療選擇，也為HIV治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。這一組合療法具有成為首 款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力，將極大地減輕患者的服藥負(fù)擔(dān)，提高治療的依從性。
隨著研究的深入和更多數(shù)據(jù)的積累，Islatravir和Lenacapavir組合療法有望在未來(lái)成為HIV治療的重要選擇之一，這一療法的成功也將推動(dòng)吉利德和默克公司在HIV治療領(lǐng)域的進(jìn)一步研發(fā)和創(chuàng)新，為全球HIV感染者帶來(lái)更多的福音；我們期待這一組合療法能夠在未來(lái)的III期試驗(yàn)中繼續(xù)展現(xiàn)卓越的抗病毒效果，并最終成為HIV治療的重要選擇之一。
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