BTK抑制劑的Next Level：自免疾病

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作者：葉楓紅來源：CPHI制藥在線

2024-08-31

自2013年，艾伯維的伊布替尼（Ibrutinib）上市以來，全球共有6款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑（BTKi）相繼獲批（包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼、澤布替尼、tirabrutinib和奧布替尼；第三代的pirtobrutinib），他們在血液瘤領(lǐng)域取得了巨大的成功。

由于自免疾病通常涉及自身反應(yīng)性B細胞的異常選擇和激活以及隨后的自身抗體產(chǎn)生。每個B細胞都有一個獨特的抗原受體，即B細胞受體（BCR），它可以識別特定的抗原，從而激活B細胞。BTK是一種至關(guān)重要的信號蛋白，它直接將BCR的信號與B細胞的活化、增殖和生存聯(lián)系起來，這使得BTK成為自身免疫性疾病的一個有潛力的治療靶點。目前已有多家藥企在此布局，包括近日達成合作的翰森制藥。

7.29億元，翰森加碼BTKi自免賽道

近日，翰森制藥和廣州麓鵬制藥達成一項合作協(xié)議，翰森將獲得麓鵬制藥旗下LP-168所有非腫瘤適癥在中國(包括中國香港、中國澳門和中國臺灣)的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。同時，翰森制藥將支付麓鵬制藥首付款和研發(fā)、注冊及基于銷售的商業(yè)化里程碑潛在付款合計不超過7.29億元人民幣，以及基于未來產(chǎn)品凈銷售額最高兩位數(shù)的分級特許權(quán)使用費。

LP-168是一款小分子BTKi，其特點在于，可通過共價鍵與野生型BTK抑制劑結(jié)合，不可逆抑制BTK的活性，當BTK C481位點發(fā)生突變后，又可以非共價的形式可逆性與BTK結(jié)合抑制后者的活性。目前，麓鵬制藥已就LP-168開展多項臨床研究。2024年5月，LP-168用于復(fù)發(fā)或難治性（R/R）非生發(fā)中心B細胞型（non-GCB）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的適應(yīng)癥，已被CDE納入突破性治療品種。

在自免領(lǐng)域，LP-168擬開發(fā)適應(yīng)癥主要聚焦于多發(fā)性硬化癥（MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）等自身免疫性疾病，在臨床前研究中已經(jīng)展現(xiàn)出良好的安全性和療效潛力。

與此同時，翰森制藥也對BD持開放態(tài)度，此次拿下LP-168，將有望強化其自免領(lǐng)域布局。

MNC在BTKi自免賽道布局情況

目前，已有多家藥企圍繞BTK抑制劑在自免疾病領(lǐng)域進行布局，適應(yīng)癥多集中于MS和NMOSD。

MS是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由自身免疫系統(tǒng)攻擊髓鞘引起的自身免疫性疾病。疾病導(dǎo)致的炎癥和組織損傷會破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能。全世界大約有250萬人受影響，且主要發(fā)病年齡在20至40歲，目前尚無治愈性療法。

目前還沒有BTK抑制劑獲批MS適應(yīng)癥，在臨床進展方面，默克的Evobrutinib、羅氏的Fenebrutinib等處于領(lǐng)先地位。

默克的Evobrutinib是一種可跨越血腦屏障的高選擇性口服BTKi，其旨在抑制B細胞的增殖和釋放抗體/細胞因子的同時，不直接影響T細胞功能。

在II期臨床試驗中，試驗結(jié)果顯示，在接受Evobrutinib治療三年半之后：接受劑量為75 mg（每日兩次）的evobrutinib治療的患者組，年復(fù)發(fā)率（ARR）維持在0.13的低水平。在整個研究過程中，平均EDSS（衡量殘疾的指標）指標，以及通過MRI檢測的病變活動始終維持在穩(wěn)定的低水平。而且與神經(jīng)細胞損傷相關(guān)的重要生物標志物神經(jīng)纖維輕鏈（NfL）水平，與基線水平相比，均出現(xiàn)持續(xù)下降。

然而在后續(xù)III期臨床研究中，結(jié)果顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib未達到降低復(fù)發(fā)MS患者ARR的主要終點。最終Evobrutinib遺憾折戟MS領(lǐng)域。不過其總體安全性和耐受性概況與之前報告的II期試驗結(jié)果一致。默克表示將完成對EVOLUTION臨床試驗數(shù)據(jù)的全面評估，在未來展示和發(fā)布具體結(jié)果。

羅氏的Fenebrutinib是一種在研口服、可逆性和非共價BTK抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)enebrutinib具有強效和高選擇性，對BTK的選擇性是其他激酶的130倍。同時，F(xiàn)enebrutinib是B細胞和小膠質(zhì)細胞激活的雙重抑制劑，這種雙重抑制可能減少MS疾病活動和殘疾進展。

在II期臨床試驗中，F(xiàn)enebrutinib縮小了患者大腦中釓增強成像檢測發(fā)現(xiàn)的T1和T2病灶超過90%。同時，生物標志物檢測顯示Fenebrutinib可穿越血腦屏障，并且在大腦中的濃度達到可直接抑制炎癥的水平。連續(xù)治療12周后，平均fenebrutinib濃度為43.1 ng/mL。大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的fenebrutinib水平可能足以降低患者的MS疾病活動和進展。

NMOSD是一種罕見的自身免疫性中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經(jīng)和脊髓。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，多數(shù)患者會發(fā)生嚴重的視力障礙，或肢體功能障礙等，患者疾病負擔較重。

恒瑞醫(yī)藥的Edralbrutinib是一種高效、新型、不可逆的二代口服BTKi，于近日獲得了FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療NMOSD。

除了MS和NMOSD外，諾華研發(fā)的口服BTKi Remibrutinib則選擇了慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）適應(yīng)癥，其由各種因素導(dǎo)致皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎癥充血和組織內(nèi)水腫，是一種嚴重影響生活質(zhì)量的自免疾病。在針對CSU的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究中，Remibrutinib均取得積極結(jié)果，達到所有主要終點和次要終點，或?qū)⒊蔀榻陙硎?個新型CSU藥物。

BTK抑制劑自誕生以來，賽道持續(xù)火熱。面對BTK抑制劑在血液腫瘤領(lǐng)域的白熱化競爭，眾多后來者進行了差異化開發(fā)，大力進軍自身免疫性疾病領(lǐng)域。當前在自身免疫性疾病領(lǐng)域探索的BTK抑制劑超過20款，但BTKi在自免賽道的探索仍處于初級階段，未來還有安全性、有效性等一座座大山等待翻越。

參考：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20221025005142/en.

2.Late-breaking data for Roche’s BTK inhibitor fenebrutinib show brain penetration and significant reduction in lesions in patients with relapsing multiple sclerosis.

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