近日，舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司1類生物制品「STSA-1301皮下注射液」在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）。
STSA-1301是一款重組人源化IgG4單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合新生兒Fc受體（FcRn），使FcRn喪失和IgG結(jié)合的能力，從而加速I(mǎi)gG的降解，但不影響IgM、IgA等其他類型抗體，有望用于治療致病性IgG自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。
原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)。
ITP發(fā)病主要是由于患者對(duì)自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致致病性抗血小板自身抗體異常增加，從而引起免疫介導(dǎo)的血小板破壞增加和巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足，而抗血小板抗體以IgG為主。
FcRn能pH依賴性地與IgG結(jié)合，延長(zhǎng)循環(huán)中IgG半衰期，而阻斷FcRn與IgG的結(jié)合，可以加速I(mǎi)gG尤其是致病性IgG的清除。因此，F(xiàn)cRn靶向的STSA-1301有望用于治療ITP。
關(guān)于FcRn
新生兒Fc受體（FcRn）是一種主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子，是由FCGRT 基因編碼的α鏈和β-2-微球蛋白（β2m）組成的異二聚體，主要負(fù)責(zé)結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和回收免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白，保護(hù)它們不被溶酶體降解。
FcRn可在整個(gè)生命過(guò)程中持續(xù)表達(dá)，廣泛存在各類組織和細(xì)胞中。FcRn主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞（特別是在皮膚和肌肉的大血管床和肝 臟中）和抗原呈遞細(xì)胞（巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、DC細(xì)胞和B細(xì)胞等）。此外，F(xiàn)cRn還可在部分粘膜表面和上皮細(xì)胞中表達(dá)，例如腸上皮細(xì)胞、支氣管和肺泡上皮細(xì)胞。
FcRn主要配體是IgG和白蛋白。FcRn通過(guò)和IgG的Fc部分結(jié)合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，起到延長(zhǎng)IgG體內(nèi)半衰期的作用，參與IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持、分布和代謝。不過(guò)，F(xiàn)cRn和IgG的結(jié)合是pH依賴性的。酸性條件（pH6.0-6.5）下結(jié)合，中性（pH7.0-7.5）條件下解離。
FcRn具有多種生物功能，如在胎兒及新生兒時(shí)期將IgG從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒及新生兒；保護(hù)內(nèi)吞IgG免受溶酶體降解來(lái)調(diào)節(jié)IgG穩(wěn)態(tài)，并將內(nèi)化的IgG分子回收到細(xì)胞表面；在腸黏膜中通過(guò)捕獲管腔內(nèi)IgG抗原復(fù)合物并將其穿過(guò)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至固有層樹(shù)突狀細(xì)胞處，進(jìn)一步激活CD4 T細(xì)胞應(yīng)答，從而啟動(dòng)針對(duì)腸道內(nèi)細(xì)菌病原體的特異性免疫應(yīng)答。
IgG是人體血清中含量最多的一種免疫球蛋白，是機(jī)體病原體和抗毒素的重要成分，在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IgG抗體異常是導(dǎo)致自身免疫性疾病的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷FcRn可以選擇性地清除血清中的IgG抗體，加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，達(dá)到治療自身免疫疾病的作用。
FcRn靶向藥進(jìn)展
FcRn被認(rèn)為是自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球已批準(zhǔn)兩款，即Argenx的Vyvgart（Efgartigimod）和UCB的Rystiggo(rozanolixizumab)。 其中Vyvgart是一種人IgG1抗體片段，獲批劑型包括靜脈注射劑和皮下注射劑，這兩種劑型先后于2021年12月和2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽(yáng)性的gMG。Rystiggo是一款皮下注射用人源化單克隆抗體，2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗乙酰膽堿受體(AChR)或抗肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽(yáng)性的成人gMG。
此外，目前全球還有多款在研FcRn靶向藥，詳見(jiàn)下表。其中Batoclimab(巴托利單抗)進(jìn)展較快，已于今年6月在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于治療成人gMG。
巴托利單抗是HanAll Biopharma開(kāi)發(fā)的一種抗FcRn全人源單克隆抗體，2017年9月和鉑醫(yī)藥獲得其在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。2022年10月，和鉑醫(yī)藥與石藥集團(tuán)全資子公司恩必普藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，將巴托利單抗的中國(guó)獨(dú)家權(quán)益轉(zhuǎn)讓于恩必普藥業(yè)。今年3月，和鉑醫(yī)藥宣布巴托利單抗治療gMG的關(guān)鍵3期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。同時(shí)，巴托利單抗治療總體上安全且耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
Nipocalimab進(jìn)展也較快，目前處于3期臨床。該藥是強(qiáng)生通過(guò)收購(gòu)Momenta Pharmaceuticals獲得的一款I(lǐng)gG1抗體，不過(guò)其最早由AnaptysBio開(kāi)發(fā)。2022年1月，Nipocalimab被CDE納入突破性治療品種，用于治療gMG。
IMVT-1402為一款差異化設(shè)計(jì)的FcRn抗體，只阻斷Fc與FcRn的結(jié)合，但不阻斷白蛋白與FcRn的結(jié)合。今年9月，Immunovant公司宣布IMVT-1402治療自身免疫性疾病的1期試驗(yàn)取得積極結(jié)果：IMVT-1402降低IgG的效果與巴托利單抗類似，但對(duì)白蛋白濃度沒(méi)有影響。安全性方面，研究中所有不良事件 (AE) 均為輕度或中度，并且在任何測(cè)量時(shí)間點(diǎn)均未觀察到血清白蛋白較基線顯著降低或LDL-C 增加。
總結(jié)
作為自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，F(xiàn)cRn領(lǐng)域已獲批兩款藥物。此外，和鉑醫(yī)藥引進(jìn)的巴托利單抗和強(qiáng)生斥巨資買(mǎi)進(jìn)的Nipocalimab進(jìn)展也較快。適應(yīng)癥上，FcRn靶向藥在gMG領(lǐng)域已經(jīng)有所斬獲，但FcRn靶向藥還被開(kāi)發(fā)用于治療狼瘡性腎炎、原發(fā)性膜性腎病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、Graves眼病等自身免疫性疾病。期待FcRn靶向藥可以早日迎來(lái)新成員，造福更多自身免疫性疾病患者。
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