7月29日，勃林格殷格翰宣布斥資13億美元收購Nerio Therapeutics。Nerio Therapeutics是一家專注于磷酸酶的藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)公司，已成功開發(fā)了創(chuàng)新性高選擇性磷酸酶PTPN2/N1抑制劑，用于腫瘤免疫治療。
布局腫瘤管線，勃林格殷格翰做了哪些努力
腫瘤是全球市場規(guī)模最大的醫(yī)藥細分領(lǐng)域，近年來勃林格殷格翰也愈發(fā)重視腫瘤領(lǐng)域的布局。據(jù)不完全統(tǒng)計統(tǒng)計，近年勃林格殷格翰先后與多家藥企達成合作，以加速腫瘤管線的布局：
·2020年12月，勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，獲得全新的抗體偶聯(lián)藥物，治療難治型實體瘤。
·2020年12月，勃林格殷格翰收購Labor Dr. Merk & Kollegen公司 ，以進一步拓展公司的研發(fā)與臨床生產(chǎn)能力，強化其下一代癌癥免疫藥物研發(fā)項目。
·2021年1月，勃林格殷格翰與Enara Bio達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，基于后者的Dark Antigen™發(fā)現(xiàn)平臺，研究和開發(fā)新型靶向癌癥免疫療法。
·2021年9月，勃林格殷格翰收購Abexxa Biologics。此次收購將使勃林格殷格翰獲得Abexxa靶向位于細胞內(nèi)的癌癥特異性蛋白的專業(yè)知識，并擴大了潛在癌癥抗原靶標的范圍。
·2022年6月，勃林格殷格翰與新加坡科技研究局(A*STAR)達成一項全球許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，勃林格殷格翰將獲得全球獨家權(quán)利，以研究、開發(fā)和商業(yè)化基于A*STAR的一組創(chuàng)新腫瘤特異性抗體研發(fā)的產(chǎn)品。
·2023年1月，勃林格殷格翰和3T Biosciences達成一項戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代癌癥療法。
·2023年3月，勃林格殷格翰與Covant Therapeutics達成合作，合作發(fā)現(xiàn)針對ADAR1癌癥靶點的共價候選藥物。
·2023年11月，勃林格殷格翰斥資4.5億瑞士法郎（約5.08億美元）收購T3 Pharmaceuticals。而T3 Pharma專注開發(fā)的創(chuàng)新治療平臺利用活細菌將免疫調(diào)節(jié)蛋白直接輸送至癌細胞及腫瘤微環(huán)境，從而增強免疫療法的效果。
·2023年11月，勃林格殷格翰與Phenomic AI達成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)在豐富基質(zhì)癌癥中的重要靶點。
·2024年2月，勃林格殷格翰和CBmed 醫(yī)學(xué)生物標志物研究中心（CBmed）建立長期戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。該合作將應(yīng)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方法加快開發(fā)同類首創(chuàng)藥物，從而改變腫瘤患者的生活。
·2024年5月，勃林格殷格翰與OSE 擴大合作，共同開發(fā)腫瘤和心腎代謝疾病的同類首創(chuàng)療法，包括抗SIRPα腫瘤免疫項目和cis靶向抗PD1/細胞因子平臺。
目前，勃林格殷格翰雖沒有重磅腫瘤藥物獲批上市，但其腫瘤管線中多款潛力品種，如Zongertinib(1期臨床)、Brigimadlin（2/3期臨床）、BI-764532（2期臨床）。
其中Zongertinib是一種共價結(jié)合、口服有效的選擇性HER2小分子抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括20號外顯子突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）共價結(jié)合，同時保留EGFR野生型信號，在保證療效的基礎(chǔ)上，兼具良好的耐受性及安全性。
2024 ASCO上公布的Zongertinib單藥治療HER2變異晚期實體瘤的1a/1b期臨床研究（NCT04886804）結(jié)果顯示：Zongertinib在HER2突變陽性晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出極為卓越的療效數(shù)據(jù)，且耐受性良好。
Brigimadlin是一種鼠雙微體同源基因2（MDM2）-p53 拮抗劑，被開發(fā)用于治療膽道腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等其他具有MDM2擴增的腫瘤。目前，Brigimadlin一線治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的臨床試驗已進入2/3期階段。
2024 ASCO上公布的Brigimadlin治療晚期實體瘤（包括DDLPS）的1a/1b期（NCT03449381）研究最新結(jié)果顯示：Brigimadlin治療DDLPS可使蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)組學(xué)指標有望成為預(yù)測治療反應(yīng)和不良事件的潛在生物標志物。此外，關(guān)于miRNA與DDLPS患者Brigimadlin治療反應(yīng)相關(guān)性的探索性研究顯示：與基線相比，Brigimadlin治療后，幾種已知可調(diào)節(jié)p53或p53相關(guān)mRNA的癌癥相關(guān)miRNA水平均顯著下調(diào)。
BI 764532是勃林格殷格翰首創(chuàng)的一種T細胞銜接性雙特異性抗體，可以誘導(dǎo)患者自身的T細胞以殺傷表達DLL3的癌癥細胞，曾被FDA授予快速通道認證，治療晚期SCLC和晚期或轉(zhuǎn)移性肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在DLL3陽性細胞和異種移植模型中，BI 764532表現(xiàn)出潛在的臨床前抗腫瘤活性。
關(guān)于PTPN2/N1及其抑制劑進展
蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2及其旁系同源物PTPN1（也稱PTP-1B）是多種細胞因子信號通路和T細胞受體(TCR)信號通路的負調(diào)節(jié)因子。PTPN2/N1通過使JAK和STAT家族的成員去磷酸化來抑制炎癥。PTPN2還是TCR信號下游LCK和FYN的磷酸酶，降低T細胞識別抗原的敏感性。
研究發(fā)現(xiàn)，PTPN2缺失的情況下，腫瘤中的CD8+T細胞浸潤和顆粒酶B水平顯著升高，這表明PTPN2的缺失增加了腫瘤中活化的細胞毒性CD8+T細胞的數(shù)量。此外，腫瘤中PTPN2缺失將提高其抗原呈遞和對殺傷性CD8+T細胞的敏感性，同時還增加腫瘤細胞對IFNγ的敏感性。
鑒于PTPN2/N1在腫瘤和免疫細胞中的重要性以及其活性位點的高度同源性，研究人員試圖研發(fā)PTPN2/N1抑制劑。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球藥企已研發(fā)出幾款PTPN2/N1抑制劑，即ABBV-CLS-579、ABBV-CLS-484（AC484）。其中AC484是艾伯維和Calico Life Sciences合作設(shè)計的一款首創(chuàng)口服PTPN2/N1活性位點抑制劑，體外可增強對干擾素的應(yīng)答，并促進免疫細胞亞群的激活和功能。在PD-1耐藥的小鼠模型中，AC484單藥治療產(chǎn)生了有效的抗腫瘤作用。目前，AC484單獨或聯(lián)合PD-1抑制劑或血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療局晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的1期臨床試驗正在進行中。
此外，英矽智能通過其生成性AI平臺Chemistry42，也開發(fā)了一種新型的具有藥物相似特性和體內(nèi)口服吸收的PTPN2/N1抑制劑。其具有納米級的抑制效力，良好的體內(nèi)口服生物利用度，以及強大的體內(nèi)抗腫瘤功效。
總結(jié)
腫瘤藥物市場規(guī)模龐大，勃林格殷格翰通過并購或與其他公司合作積極拓展腫瘤管線?？v觀勃林格殷格翰在研腫瘤管線，可以發(fā)現(xiàn)其作用靶點大多比較新穎。巨資引進的項目也大多處于早期階段，而引進早期項目失敗風(fēng)險較多，但愿勃林格殷格翰的投入不會竹籃打水一場空。
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