中國(guó)藥典2025版對(duì)包材監(jiān)管新動(dòng)向

       作為中國(guó)制藥行業(yè)研發(fā)、注冊(cè)、申報(bào)、生產(chǎn)、質(zhì)控、流通和監(jiān)督都不可或缺的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)藥典2025版的修訂，注定會(huì)引起行業(yè)的持續(xù)關(guān)注。

       中國(guó)藥典2025版會(huì)在很多領(lǐng)域帶來變化，但是就筆者觀點(diǎn)而言，這一版藥典會(huì)在包材領(lǐng)域帶來明顯的變化。這必須引起制藥行業(yè)和研發(fā)單位的高度關(guān)注。

       下面筆者根據(jù)藥典委官方展示的信息進(jìn)行梳理和匯總，向行業(yè)人士展示這部迎面走來的新藥典的真容。

       第一部分：藥用包材監(jiān)管法規(guī)體系的尷尬

       在這一部分，將簡(jiǎn)要介紹對(duì)藥用包材企業(yè)監(jiān)管和審計(jì)所依據(jù)的法規(guī)或者指南。

       ◆2019年56號(hào)文的錯(cuò)誤

       2019年，國(guó)家局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》，其中提到：

       （二十一）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據(jù)登記信息對(duì)藥用輔料和藥包材供應(yīng)商加強(qiáng)監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)依法依規(guī)及時(shí)查處，并要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置。延伸檢查應(yīng)由藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的日常檢查由所在地省局組織開展聯(lián)合檢查。

       藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)食藥監(jiān)安〔2006〕120號(hào)）開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號(hào)）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進(jìn)一步完善相關(guān)技術(shù)規(guī)范和檢查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)輔料和藥包材質(zhì)量水平穩(wěn)步提升。

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時(shí)修訂相關(guān)檢查標(biāo)準(zhǔn)。

       分析：其實(shí)，根據(jù)法規(guī)發(fā)展脈絡(luò)，2019年56號(hào)公告要求包材企業(yè)執(zhí)行13號(hào)令，是錯(cuò)誤的。原因就是，在2016年中國(guó)實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)之前，藥品包材注冊(cè)和監(jiān)管工作由中檢院包材是負(fù)責(zé)。在2014年，中檢院包材室發(fā)布了《藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求》。按照新法規(guī)替換舊法規(guī)的行政原則，從2014年開始，中國(guó)包材企業(yè)應(yīng)該執(zhí)行中檢院包材室的《藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求》。

       無論如何，到2024年中國(guó)包材企業(yè)不能執(zhí)行13號(hào)令了。因?yàn)檫@份文件作廢了。

       20210402，《國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局關(guān)于廢止和修改部分規(guī)章的決定》；在這份文件中，13號(hào)令被作廢了。 

       ◆2014年中檢院包材室《藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求》也作廢了

       按理說，在新的規(guī)范藥用包材企業(yè)質(zhì)量體系法規(guī)出臺(tái)之前，企業(yè)應(yīng)該執(zhí)行這份文件。然而，這份文件也在2024年初被中檢院作廢了。

       現(xiàn)在中國(guó)藥用包材企業(yè)和MAH都面臨一個(gè)尷尬現(xiàn)狀-中國(guó)包材企業(yè)體系建設(shè)和審計(jì)的依據(jù)，沒有現(xiàn)行生效法規(guī)或者指南。

       ◆藥包材GMP草案

       2022年6月2日，NMPA征求《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》。

       2024年7月18日，國(guó)家局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于發(fā)布〈藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉〈藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉的公告（征求意見稿）》意見》。

       分析：從內(nèi)容看，2024年藥用包材GMP草案比2022年藥用包材GMP草案更完善。

       第二部分：現(xiàn)行藥用包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系對(duì)比

       ◆中國(guó)藥典2020版包材體系簡(jiǎn)介

       下面這張表概述了中國(guó)藥典2020版對(duì)藥用包材

       分析：不得不遺憾地說，雖然中國(guó)藥典2020版已經(jīng)對(duì)藥用包材進(jìn)行了很多技術(shù)規(guī)定，但是在現(xiàn)實(shí)中，不管是制藥企業(yè)的研發(fā)和注冊(cè)工作，還是日常生產(chǎn)質(zhì)控工作，都很少采用這些藥典技術(shù)規(guī)定，而且很多省局日常監(jiān)督檢查也不關(guān)注這些方面。

       ◆YBB標(biāo)準(zhǔn)體系

       隨著1998年中國(guó)藥政改革啟動(dòng)，藥用包材的管理也逐漸納入中國(guó)藥政當(dāng)局視野中。在很多關(guān)鍵工作完成后，當(dāng)時(shí)國(guó)家局于2002-2006年啟動(dòng)藥用包材標(biāo)準(zhǔn)體系建立工作，頒布了6冊(cè)藥用包材標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱YBB）。這些標(biāo)準(zhǔn)在2014-2015年之間被修訂，最后于2015年12月1日正式發(fā)布實(shí)施。

       目前，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、日常質(zhì)控方面更多的是執(zhí)行2015年頒布的YBB標(biāo)準(zhǔn)。 

       第三部分：中國(guó)藥典2025版擬建立質(zhì)控體系整體情況

       隨著中國(guó)藥典2025版修訂工作如火如荼的開展，中國(guó)藥品包材標(biāo)準(zhǔn)體系新格局在逐漸顯現(xiàn)。本文將根據(jù)目前掌握情況，介紹中國(guó)藥典2025擬收載標(biāo)準(zhǔn)的整體情況。

       ◆整體情況

       下圖展示了中國(guó)藥典2025版擬收載涉及藥用包材的通則體系和編號(hào)情況。

       ◆工作思路

       根據(jù)中國(guó)藥典2025版編制大綱內(nèi)容，本次藥用包材制定和修訂工作思路如下：

       ---加強(qiáng)我國(guó)藥用包材標(biāo)準(zhǔn)體系頂層設(shè)計(jì)，注重藥典藥包材通用技術(shù)要求與品種標(biāo)準(zhǔn)的有效銜接，注重與相關(guān)監(jiān)管法規(guī)、技術(shù)文件、行業(yè)規(guī)范的協(xié)同推進(jìn)。

       ---完善藥包材標(biāo)準(zhǔn)工作機(jī)制，制定配套的工作程序和技術(shù)規(guī)范，用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髦贫缺Ｕ?ldquo;最嚴(yán)謹(jǐn)標(biāo)準(zhǔn)”的制定。

       ---進(jìn)一步提升《中國(guó)藥典》作為藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)法典的核心地位，強(qiáng)化“以標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，以技術(shù)帶動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)步”的共生效應(yīng)，充分發(fā)揮產(chǎn)、學(xué)、檢、研、審評(píng)、監(jiān)管各個(gè)層面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，帶動(dòng)全行業(yè)共同關(guān)注藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，助力我國(guó)藥品質(zhì)量與療效的提升，保障公眾用藥安全、有效、可及。

       ◆玻璃類包材標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布情況

       根據(jù)中國(guó)藥典委官網(wǎng)，截止到2024年7月，已經(jīng)發(fā)布涉及玻璃類包材技術(shù)通則如下：

       5100 藥品包裝用玻璃容器通則

       5101 玻璃輸液瓶通則

       5102 玻璃安瓿通則

       5103 玻璃注射劑瓶通則

       5104 筆式注射器用玻璃組件通則

       5105 筆式注射器用玻璃組件通則

       5106玻璃藥瓶通則

       和上面通則配套的12個(gè)通用檢測(cè)方法如下：

       4003玻璃容器內(nèi)應(yīng)力測(cè)定法

       4017玻璃容器耐內(nèi)壓力測(cè)定法

       4018 玻璃安瓿折斷力測(cè)定法

       4019 玻璃容器熱沖擊和熱沖擊強(qiáng)度測(cè)定法

       4020 玻璃容器垂直軸偏差和圓跳動(dòng)測(cè)定法

       4021 玻璃線熱膨脹系數(shù)測(cè)定法

       4022 玻璃平均線熱膨脹系數(shù)測(cè)定法

       4023 有色玻璃容器遮光性測(cè)定法

       4024 玻璃容器容量測(cè)定法

       4201 121℃玻璃顆粒耐水性測(cè)定法

       4202玻璃容器內(nèi)表面耐水性測(cè)定法

       4203 玻璃三氧化二硼含量測(cè)定法

       ◆塑料類包材標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布情況

       根據(jù)中國(guó)藥典委官方發(fā)布情況，匯總?cè)缦拢?/p>

       塑料包裝通則如下：

       5300 藥品包裝用塑料容器及組件

       5301 注射液用塑料容器及組件通則

       5302 滴眼劑用塑料瓶及組件

       5303 外用液體藥用塑料瓶及組件

       5304 外用軟膏藥用塑料復(fù)合管及組件通則

       5305 口服液體藥用塑料瓶及組件

       5306 口服固體劑塑料瓶及組件

       5307 口服固體藥用塑料復(fù)合膜及袋通則

       5308 口服固體藥用塑料硬片通則

       5309 口服液體藥用復(fù)合膜及袋通則

       5310 中藥丸劑用塑料球殼通則

       配套檢測(cè)方法如下：

       4028 塑料透光率測(cè)定法

       4025 塑料抗跌落性能檢查法

       4026 塑料耐壓性能檢查法

       4027 塑料硬片加熱伸縮率測(cè)定法

       4028 塑料透光率測(cè)定法

       4205 塑料脫色檢查法

       4207 藥包材溶劑殘留量測(cè)定法

       4208 塑料乙醛測(cè)定法

       4210 塑料硬片氯乙烯單體和偏二氯乙烯單體測(cè)定法

       4211 防潮組合瓶蓋干燥劑含水率和吸濕率測(cè)定法

       4212 塑料乙醇透過量測(cè)定法

       4213 塑料透油性檢查法

       4215 塑料乙二醇測(cè)定法

       4216 塑料對(duì)苯二甲酸測(cè)定法

       ◆預(yù)灌封注射器系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布情況

       根據(jù)中國(guó)藥典委官方信息，梳理如下：

       5510 預(yù)灌封注射器通則

       5511 預(yù)灌封注射器用玻璃套筒通則

       5512 預(yù)灌封注射器用塑料套筒通則

       5513 預(yù)灌封注射器用不銹鋼針通則

       配套檢測(cè)方法如下：

       4040 預(yù)灌封注射器魯爾圓錐接頭檢查法

       4041 預(yù)灌封注射器護(hù)帽密封性檢查法

       4042 預(yù)灌封注射器護(hù)帽拔出力測(cè)定法

       4043 預(yù)灌封注射器活塞密合性能檢查法

       4044 預(yù)灌封注射器魯爾鎖定剛性錐頭護(hù)帽旋開扭矩測(cè)定法

       4045 預(yù)灌封注射器適配器卡圈抗扭力測(cè)定法

       4046 預(yù)灌封注射器適配器卡圈拔出力測(cè)定法

       4204 藥包材溶出物測(cè)定法

       4206 藥包材不溶性微粒測(cè)定法

       4209 藥包材環(huán)氧乙烷測(cè)定法通則

       4226 預(yù)灌封注射器鎢溶出量測(cè)定法

       4227 預(yù)灌封注射器硅油量測(cè)定法

       ◆金屬類包材標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布情況

       根據(jù)中國(guó)藥典委官方，截止到2024年7月，發(fā)布內(nèi)容如下：

       5400 藥品包裝用金屬組件和容器通則；

       5401 藥用金屬軟膏管通則；

       5402 吸入氣霧劑用金屬罐通則；

       5403 外用制劑用鐵盒及蓋通則；

       5404 外用氣霧劑用金屬罐通則；

       5405 鋁塑組合蓋通則；

       5406 鋁蓋通則；

       5407 藥用鋁箔通則；

       5408 藥用鋁瓶通則；

       配套檢測(cè)方法如下：

       4050 金屬耐腐蝕性能測(cè)定法

       4051 金屬罐耐壓性能測(cè)定法

       4054 鋁塑組合蓋開啟力測(cè)定法

       4055 金屬耐破強(qiáng)度測(cè)定法

       4057 鋁和鋁合金陽(yáng)極氧化膜厚度測(cè)定法

       4058 金屬內(nèi)涂層連續(xù)性測(cè)定法

       4059 鋁蓋開啟力測(cè)定法

       4060 金屬軟膏管韌性測(cè)定法

       4061 金屬涂層表面能測(cè)定法

       4062 金屬涂層接觸角測(cè)定法

       4252 金屬涂料涂層丙烯酸單體浸出量測(cè)定法

       4254 金屬涂料涂層甲醛單體浸出量測(cè)定法

       4255 金屬涂料涂層雙酚A單體浸出量測(cè)定法

       第四部分：需要額外說明的某些技術(shù)問題

       這部分主要介紹需要制藥企業(yè)引起關(guān)注的若干技術(shù)話題。

       ◆玻璃分類將調(diào)整

       在過去，中國(guó)制藥企業(yè)習(xí)慣根據(jù)玻璃容器含硼量來區(qū)分玻璃材質(zhì)，進(jìn)而判讀玻璃包材質(zhì)量等級(jí)。在中國(guó)藥典2025版修訂后，這個(gè)判斷尺度會(huì)調(diào)整。調(diào)整后內(nèi)容：與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌；歐、美藥典，ISO標(biāo)準(zhǔn)都將玻璃材質(zhì)分為硼硅玻璃和鈉鈣硅玻璃、中性化處理的鈉鈣硅玻璃，且允許硼硅玻璃配方不同，線熱膨脹系數(shù)不同。

       估計(jì)以后中國(guó)制藥企業(yè)使用的玻璃包材分為硼硅玻璃、鈉鈣硅玻璃、中性化處理的鈉鈣硅玻璃、鋁硅玻璃、石英玻璃。

       ◆包材生物學(xué)評(píng)價(jià)體系重新塑造

       2024年7月23日，藥典委發(fā)布《藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示（第二次）》，對(duì)這個(gè)重要通則再次征集意見。

       根據(jù)起草說明，中國(guó)藥典2025版針對(duì)包材生物學(xué)評(píng)價(jià)，期望：

       在《中國(guó)藥典》中藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系框架下，在內(nèi)容上綜合現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)以及《中國(guó)藥典》和國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)（YBB），采用對(duì)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)審與必要時(shí)選擇補(bǔ)充試驗(yàn)相結(jié)合的方式，對(duì)藥包材進(jìn)行全面的生物學(xué)評(píng)價(jià)，旨在建立一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)理念的藥包材生物學(xué)安全評(píng)價(jià)和試驗(yàn)選擇的原則，改變完全依賴試驗(yàn)的做法，指導(dǎo)相關(guān)方進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)和試驗(yàn)，減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)，力爭(zhēng)做到既不過度試驗(yàn)，又能控制風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，給出常見藥包材生物學(xué)試驗(yàn)樣品制備和試驗(yàn)條件選擇依據(jù)，對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了規(guī)范。

       總結(jié)

       通過上面的介紹，相信制藥企業(yè)技術(shù)人員對(duì)于中國(guó)藥典2025版包材部分的趨勢(shì)有大致了解?？梢灶A(yù)見的是，一旦中國(guó)藥典2025版生效，將完全替代原來的YBB體系，企業(yè)監(jiān)控工作量會(huì)明顯增加，需要企業(yè)提前謀劃。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。