IL-15靶點進展淺談，Anktiva重生，多款進入臨床試驗

       IL-15是一種多效細胞因子，最初被認為是T細胞生長因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。

       關(guān)于IL-15

       IL-15R包含IL-15Rα、IL-15Rβ(也稱為CD122) 、RIL-15Rγ(也稱CD132) 三條鏈，其中IL-15Rα是IL-15R特有，IL-15對其親和力高。IL-15與細胞膜上的IL-15Rα亞基結(jié)合后，IL-15駐留在細胞表面，與附近的效應(yīng)NK細胞或T細胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突觸，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途徑、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，從而導(dǎo)致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信號級聯(lián)的激活，而這些途徑將導(dǎo)致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后續(xù)表達。

       IL-15具有多種生物學(xué)功能，如免疫調(diào)節(jié)，參與調(diào)節(jié)NK細胞、記憶性CD8+T細胞、NKT細胞等多種免疫細胞的存活、增殖與功能。其中IL-15對T細胞具有化學(xué)趨化作用，循環(huán)的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結(jié)，抑制淋巴細胞發(fā)生凋亡，并促進T細胞的活化增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞毒性T細胞（CTL）。對于CD8+T細胞，IL-15不僅能促進記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生，還在維持體內(nèi)記憶性CD8+T細胞的數(shù)目上起著至關(guān)重要的作用。對于NK細胞，IL-15在其活化與增殖中起著重要作用。此外，IL-15在DC細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC細胞中，IL-15能夠促進DC細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高DC細胞活化CD8+T細胞及NK細胞的能力。

       IL-15還具有抗腫瘤作用，而其抗腫瘤效應(yīng)主要是通過促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化。研究發(fā)現(xiàn)，在多種實驗動物腫瘤模型（LA795肺腺癌，黑素瘤（B16，B78-H1），MC38結(jié)腸癌，肝癌和淋巴瘤）中，利用IL-15治療均可以促進腫瘤的消退，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移，提高存活率。

       不過需要注意的是，IL-15還有促腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，IL-15可能促進某些表達IL-15R惡性細胞的生長，如人類T細胞白血病細胞、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）細胞、大顆粒淋巴細胞（LGL）白血病細胞和多發(fā)性骨髓瘤。

       IL-15首款靶向藥問世

       IL-15被認為是腫瘤免疫治療的潛力靶點，目前全球監(jiān)管機構(gòu)僅批準一款I(lǐng)L-15靶向藥，即Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）。Anktiva是一款I(lǐng)L-15超級激動劑復(fù)合物，由IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域及IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合而成，其中IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域使其無需通過像天然IL-15 所必需的反式呈遞方式才能激活下游信號通路。而且，與天然、非復(fù)合IL-15相比，Anktiva具有更優(yōu)的藥代動力學(xué)特性，能在淋巴組織中存在更長時間，表現(xiàn)出增強的抗腫瘤活性。2019年該藥被FDA授予聯(lián)合BCG治療此前對BCG應(yīng)答不佳的NMIBC的突破性療法認定。

       2024年4月，F(xiàn)DA批準的Anktiva聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療對BCG無應(yīng)答且伴有原位癌（CIS）的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者，這些患者伴或不伴有乳頭狀腫瘤。

       Anktiva獲批主要基于QUILT 3.032臨床研究的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項開放標簽、單臂、多中心2/3期研究，共納入了77例經(jīng)尿道切除術(shù)后患有CIS（伴或不伴Ta/T1乳頭狀病變）的BCG無應(yīng)答、高風(fēng)險NMIBC患者。結(jié)果顯示：62%的患者達到完全緩解（CR），其中58%患者的完全緩解持續(xù)時間（DOR）≥12個月，40%患者的完全DOR≥24個月。

       安全性方面，研究中最常見的不良反應(yīng)（≥15％）包括實驗室檢查異常，如肌酐升高、排尿困難、血尿、尿頻、尿急、尿路感染。

       值得一提的是，Anktiva的上市之路并不順利，2023年5月慘遭FDA拒批，而拒批是因為第三方合同生產(chǎn)存在CMC缺陷。不過Oberland Capital非常看好Anktiva，2024年1月，Oberland Capital與ImmunityBio達成了金額高達3.2億美元的協(xié)議，以加速對Anktiva的商業(yè)化工作以及臨床開發(fā)。

       在研IL-15靶向藥進展

       除了Anktiva，目前全球還有多款在研IL-15靶向藥，詳見下表。整體來看，IL-15靶向藥大多處于早期臨床。NKTR-255進展較快，其治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床試驗已進入2/3期階段。

       資料來源：公開資料

       NKTR-255是一種新型的重組人IL-15聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)物，其保留了與所有受體結(jié)合的能力，并維持了IL-15的全部生物學(xué)特性。與rhIL-15相比，NKTR-255展現(xiàn)出了更優(yōu)的藥物動力學(xué)特性，半衰期達到了15.2小時。臨床前數(shù)據(jù)顯示：NKTR-255在多種癌癥臨床前模型中具有增強不同CAR-NK細胞療法抗腫瘤活性的潛力。

       SHR-1501、OBX-115等處于1/2期臨床，其中SHR-1501是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種IL-15和IL-15α的異源二聚體Fc融合蛋白分子，其可以刺激體內(nèi)T細胞、B細胞和NK細胞增殖，發(fā)揮調(diào)動機體免疫系統(tǒng)清除體內(nèi)異物(如腫瘤)的作用。2022年5月，該藥在國內(nèi)獲批1/2期臨床，單藥或聯(lián)合卡介苗（BCG）膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。

       OBX-115是一種新型工程化的TIL療法，表達與細胞膜結(jié)合的IL-15，旨在消除同時使用IL-2治療的需要。與非工程化TIL細胞療法不同，OBX-115無劑量限制性毒性。臨床前數(shù)據(jù)顯示：與未經(jīng)改造的TIL療法相比，OBX-115具有增強的持久性與效力，動物模型的腫瘤控制得到改善。

       已公布的OBX-115針對免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：中位隨訪時間18周時，在對PD-1抑制劑耐藥的6名患者中，OBX-115的ORR達50%，完全緩解率為33%，疾病控制率為100%。

       IAP0971是盛禾生物基于自主知識產(chǎn)權(quán)強化抗體細胞因子AIC™平臺研發(fā)的全球首個中美雙報PD1/IL-15抗體細胞因子，其IL-15/IL-15Rα復(fù)合物能夠特異性地與T細胞和NK細胞上表達的IL-2/15Rβ和IL-2/15Rγ結(jié)合，促進T細胞和NK細胞的增殖和活化，避免傳統(tǒng)IL-2療法因激活Treg細胞而誘導(dǎo)的免疫毒性和T細胞凋亡。

       由于腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞的PD-1表達量遠高于外周血和外周淋巴器官。IAP0971的抗PD-1抗體可以特異性地將IL-15靶向到腫瘤免疫微環(huán)境中，招募、激活免疫細胞，達到增強抗腫瘤免疫的效果。2021年和2022年，IAP0971先后在美國和國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期惡性實體瘤。2023年3月，該藥又在國內(nèi)獲批臨床，用于BCG治療失敗的高危非肌層浸潤性膀胱癌。

       BJ-001、NL-201等處于1期臨床。其中BJ-001是博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠腎L-15靶向融合蛋白，其設(shè)計不僅克服了重組IL-15半衰期短的缺點，而且其結(jié)構(gòu)域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3、αvβ5和αvβ6整合素高表達的腫瘤中富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強療效的潛力。

       NL-201是全球第一個通過計算設(shè)計的CD25非依賴性IL-2/IL-15激動劑，選擇性結(jié)合IL-15Rβ和RIL-15Rγ，具備IL-2/15類似生物學(xué)功能。該藥在多種同基因腫瘤模型中顯示出良好耐受劑量的單藥活性，包括對免疫檢查點抑制劑(ICIs)耐藥的模型。

       1期臨床試驗中，NL-201在多個周期的治療后未顯示出顯著的免疫原性。不過，基于對初步數(shù)據(jù)的回顧，患者的預(yù)期獲益風(fēng)險比，以及IL-2治療領(lǐng)域的進展，NL-201已被停止開發(fā)。

       FL115是一類全新IL-15超級激動劑，其是一種可溶性sFc融合蛋白，克服了重組IL-15半衰期短、生物活性低和治療窗口窄的缺點。而且，F(xiàn)L115分子量小，實體瘤穿透能力強，工藝簡單穩(wěn)健，生產(chǎn)成本更低。與國際競品相比，臨床前數(shù)據(jù)顯示FL115具有更好的安全性，能夠有效的打開臨床治療窗口。

       2024年3月，F(xiàn)L115在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期局部不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤。2024年4月，F(xiàn)L115針對非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的1/2期臨床申請獲CDE受理。

       ASKG315是一款重組人IL-15前藥-Fc融合蛋白，是全球首個進入臨床階段的IL-15前藥分子。其采用的SmartKine?技術(shù)平臺通過將細胞因子改造成前藥形式避免傳統(tǒng)細胞因子常見的半衰期過短、毒性過大等問題，從而使細胞因子具有更好的成藥性。

       ASKG315在正常的系統(tǒng)循環(huán)中主要以完整的前藥形式存在，在腫瘤微環(huán)境中被定點激活，從而刺激NK細胞和Teff細胞的擴增和激活，提高藥物療效的同時可顯著降低系統(tǒng)毒性。多種臨床前結(jié)果顯示，ASKG315具有較高的結(jié)合及活性作用，并且對多個腫瘤模型具有顯著抑制腫瘤生產(chǎn)作用。2022年8月，ASKG315在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。

       總結(jié)

       作為腫瘤免疫治療的潛力靶點，IL-15靶向藥的開發(fā)愈發(fā)火熱。目前，IL-15首款靶向藥Anktiva已獲批，多款I(lǐng)L-15靶向藥已進入臨床試驗階段，適應(yīng)癥涉及實體瘤、血液腫瘤。我國藥企也積極布局IL-15靶點，其中恒瑞醫(yī)藥、盛禾生物等進展較快，相關(guān)藥物已進入1/2期臨床。不過IL-15靶向藥大多處于早期臨床，未來前景如何還充滿不確定，而且已有企業(yè)終止IL-15靶向藥的開發(fā)，企業(yè)在布局的時候還是要謹慎。