賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KAT）是一類能夠催化乙?；鶑囊阴］o酶A上轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物賴氨酸ε-氨基上的酶，可以乙?；M蛋白、HMG（高遷移率組）蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和核受體等多種蛋白質(zhì)的多個賴氨酸位點，其中組蛋白乙?；亲畹湫偷摹Ｒ虼?，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KATs）通常被稱為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）。
賴氨酸乙酰化是一種可逆的、動態(tài)的翻譯后修飾過程，由KATs和去乙?；?KDATs)共同調(diào)節(jié)，它是最常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）之一，影響數(shù)百種蛋白質(zhì)，并調(diào)節(jié)許多重要的生物過程。
根據(jù)蛋白序列和結(jié)構(gòu)同源性的不同，KATs主要分為4個不同的家族，即GNAT/PCAF（GCN5）家族、p300/CBP家族、MYST家族和SRC/ACTF家族。其中MYST蛋白家族最復(fù)雜，包括MOZ（KAT6A）、MOF（KAT8）、MORF（KAT6B）、TIP60（KAT5）和HBO1（KAT7）五個成員。MYST家族成員都含有高度保守的“MYST”結(jié)構(gòu)域，其通常由HAT結(jié)構(gòu)域、C2HC鋅指結(jié)構(gòu)域和乙酰輔酶A結(jié)合位點組成。
關(guān)于KAT6A
KAT6A，又稱MYST3，是2004個氨基酸長的蛋白質(zhì)，由一個雙PHD鋅指結(jié)構(gòu)域、一個N端MYST結(jié)構(gòu)域以及一個富含谷氨酸/天冬氨酸的區(qū)域和C端有富含絲氨酸/蛋氨酸的區(qū)域組成。
KAT6A及其類似物KAT6B通過MYST結(jié)構(gòu)域與BRPF1/2/3相互作用，后者介導(dǎo)與ING5(或類似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚體復(fù)合體。該復(fù)合體的BRPF1和ING4/5亞基也是組蛋白修飾的讀本，可以乙酰化組蛋白H3尾部的賴氨酸殘基。組蛋白賴氨酸殘基H3K9和H3K23乙酰化需要KAT6A組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)，而在體內(nèi)正常的H3K23乙?；枰狵AT6B，這些組蛋白修飾過程均與轉(zhuǎn)錄活性基因相關(guān)。
KAT6A在大腦、心臟、肝臟、皮膚等組織中表達，在分裂活躍的細胞中尤其豐富，如干細胞和癌細胞。研究發(fā)現(xiàn)，KAT6A基因的突變與許多發(fā)育障礙有關(guān)，如魯賓斯坦-泰必氏綜合癥和史密斯-馬杰尼斯綜合征。而且，KAT6A在多種類型的癌癥中被發(fā)現(xiàn)表達失調(diào)或異常，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌的擴增，以及急性髓系白血病（AML）中的致癌融合。
KAT6A在腫瘤進展的分子機制目前還不清楚。當(dāng)前一些研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體陽性（ER+）、KAT6A過表達的乳腺癌中，KAT6A通過與其啟動子結(jié)合來調(diào)節(jié)ERα的表達。在前列腺癌和舌鱗癌細胞中，KAT6B通過調(diào)節(jié)PI3K和AKT信號通路來促進腫瘤細胞增殖。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)KAT6A是CD4+ T細胞體外增殖和Th1/Th17分化所必需的，其通過在CD4+ T細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)乙酰化蛋白（H3K9ac和H3K27ac）水平，維持多個糖酵解基因啟動子區(qū)域的乙酰化狀態(tài)，抑制KAT6A可抑制自身免疫中CD4+ T 細胞的效應(yīng)功能。這意味著KAT6A有望成為治療自免疾病的潛在靶點。
KAT6A抑制劑進展
隨著對KAT6A研究的深入，已有藥企開始關(guān)注KAT6A靶點，并研發(fā)出相關(guān)藥物，如PF-07248144和ISM5043。其中PF-07248144進展最快，已進入1期臨床。
PF-07248144是輝瑞與Oncology One聯(lián)合開發(fā)的一款選擇性、口服KAT6A/KAT6B抑制劑，被開發(fā)單藥，或聯(lián)合內(nèi)分泌治療（氟維司群或來曲唑）、CDK4/6抑制劑palbociclib或CDK4抑制劑PF-07220060治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。
2024 ASCO上公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示：PF-07248144單藥或聯(lián)合氟維司群在CDK4/6抑制劑治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌中展現(xiàn)出良好的療效。具體數(shù)據(jù)為：PF-07248144單藥治療的ORR為11.4%，DoR為12.0個月，CBR為31.4%，中位PFS為3.3個月；PF-07248144+氟維司群治療組整體的ORR為30.2%，中位DoR為9.2個月，研究者評估的患者中位PFS為10.7個月，遠遠超過此前臨床研究中CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者后線使用氟維司群或其它治療方案的中位PFS（一般僅為1-2個月）。而且，基于ctDNA檢測基因突變狀態(tài)的分析顯示，PF-07248144+氟維司群聯(lián)合療法的效果并不受患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突變狀態(tài)的影響，且聯(lián)合療法能顯著降低ESR1變異等位基因分數(shù)（VAF）水平。
安全性方面，PF-07248144表現(xiàn)良好，最常見的TRAEs主要是味覺障礙、中性粒細胞減少和貧血。試驗中，三級及以上TRAEs的發(fā)生率較高，其中單藥組為54.3%，聯(lián)合治療組為62.8%，但單藥組和聯(lián)合治療組分別只有1例和3例患者因此停藥。
ISM5043是由英矽智能人工智能平臺Pharma.AI輔助設(shè)計和開發(fā)的小分子抑制劑，旨在抑制KAT6活性，并在轉(zhuǎn)錄水平阻斷ERα表達，使其有潛力克服因ESR1突變帶來的內(nèi)分泌療法耐藥問題。臨床前研究顯示：ISM5043在多個細胞系移植瘤模型（CDX）和人源異種移植模型（PDX）中均顯示出對KAT6A的強效抑制作用，表現(xiàn)出良好的療效和安全性。
2024年1月，美納里尼全資子公司Stemline Therapeutics與英矽智能達成一項授權(quán)許可協(xié)議，獲得后者KAT6靶向新型小分子抑制劑ISM5043的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，交易總金額預(yù)計可能超過5億美元。
Stemline Therapeutics引進ISM5043是為了加強ER+、HER-乳腺癌領(lǐng)域的布局，其開發(fā)的SERD艾拉司群已經(jīng)獲批上市。ISM5043有望成為艾拉司群治療乳腺癌的最佳搭檔。
總結(jié)
KAT6A是腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域的新靶點，目前相關(guān)藥物較少。在研藥物中輝瑞的PF-07248144進展最快，1期臨床已取得積極結(jié)果。我國藥企英矽智能在KAT6A抑制劑領(lǐng)域也有布局，其開發(fā)的ISM5043已順利出海。當(dāng)前，KAT6A抑制劑適應(yīng)癥主要針對ER+乳腺癌等實體瘤。但隨著對KAT6A研究的深入，發(fā)現(xiàn)KAT6A也有望成為自免疾病藥物研發(fā)的潛力靶點。
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