天然活性成分治療阿爾茨海默病研究進展（下篇）

       上篇介紹了多糖類、皂苷類、酚類和黃酮類等天然成分的抗AD作用，本文繼續(xù)介紹醌類、苯丙素類、萜類、生物堿類和內(nèi)酯類等天然成分的抗AD作用。

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       5、醌類

       大黃酸是大黃中的蒽醌類成分，可通過上調(diào)SIRT1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（PGC-1α）途徑改善線粒體功能，緩解氧化應(yīng)激，降低AD小鼠腦內(nèi)Aβ病理和神經(jīng)炎癥。番瀉葉苷A 能夠減輕AD中的細胞凋亡、鐵死亡、氧化應(yīng)激和炎癥，其作用機制與抑制腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）/NF-κB軸相關(guān)。紫草素是從紫草中提取的萘醌類化合物，研究發(fā)現(xiàn)紫草素可能通過抑制NF-κB/MAPKs信號通路，減輕D-半乳糖（D-gal）誘導(dǎo)的衰老小鼠模型的空間學(xué)習記憶障礙、氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)元損傷。

       6、苯丙素類

       毛蕊花糖苷源自肉蓯蓉，能夠通過阻斷NF-κB通路抑制神經(jīng)炎癥，改善能量代謝，減少Aβ 沉積和Tau過磷酸化，抑制ERS減少細胞凋亡等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用。反式桂皮醛大量存在于肉桂等植物體內(nèi)，可降低AD小鼠腦內(nèi)p-Tau水平，抑制神經(jīng)炎癥，改善NMDAR介導(dǎo)的突觸功能障礙。厚樸酚是厚樸的主要活性成分，能夠通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt和NF-κB信號通路抑制神經(jīng)炎癥和突觸功能障礙，并促進神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞自噬，抑制β-和γ-分泌酶活性，增強Aβ 降解酶活性，從而抑制Aβ 沉積和細胞凋亡，改善AD小鼠記憶障礙。連翹酯苷A提取自連翹的干燥果實，研究發(fā)現(xiàn)連翹酯苷A可顯著增強AD小鼠腦內(nèi)多巴胺能信號，抑制鐵沉積和脂質(zhì)過氧化，通過靶向激活Nrf2/GPX4軸調(diào)節(jié)鐵死亡介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，發(fā)揮抗AD 特性。

       7、萜類

       芍藥苷普遍存在于芍藥科植物中，芍藥苷可通過抑制 p53介導(dǎo)鐵死亡增強AD小鼠的認知和行為能力。京尼平苷酸能夠激活PI3K/Akt/生長相關(guān)蛋白43（GAP43）調(diào)節(jié)軸，緩解AD病程中Aβ 積累、神經(jīng)元凋亡、炎癥和軸突損傷。梓醇是地黃的主要活性成分之一，能夠減輕Aβ沉積和神經(jīng)炎癥，改善AD小鼠的認知能力。體外研究發(fā)現(xiàn)，梓醇可以通過上調(diào)去整合素金屬蛋白酶（ADAM）10 表達減少Aβ 生成，并能減輕BBB 破壞，促進可溶性Aβ跨 BBB外排清除。瘧疾藥物青蒿素可通過降低病理蛋白的表達、抗氧化、抗炎、抗凋亡等途 徑改善AD小鼠的認知能力。廣藿香醇可通過調(diào)節(jié)APP的加工抑制Aβ斑塊沉積，減輕Tau蛋白過磷酸化、神經(jīng)炎癥和腸道菌群失調(diào)，改善AD小鼠焦慮相關(guān)行為缺陷和認知障礙。此外，廣藿香醇還可作為選擇性雌激素受體β（ERβ）激動劑，促進MG 吞噬Aβ，改善突觸完整性，有效減輕雌性APP/PS1小鼠的學(xué)習記憶障礙。丹參酮ⅡA被廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病。研究表明，丹參酮ⅡA在體內(nèi)和體外均可發(fā)揮較強的抗AD 作用，包括促進 Aβ轉(zhuǎn)運，降低 Tau 磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)膽堿能系統(tǒng)功能障礙，抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及凋亡等。雷公藤紅素提取于雷公藤的根皮部，可激活轉(zhuǎn)錄因子 EB（TFEB）介導(dǎo)的自噬，促進磷酸化Tau 聚集體的降解，明顯改善記憶缺陷。黃芪甲苷通過增加PPARγ表達，抑制神經(jīng)炎癥并減少APP裂解生成Aβ，改善大鼠認知學(xué)習能力。

       8、生物堿類

       生物堿是主要存在于植物中的一種含氮堿性化合物及少量具有明顯生物活性但不含堿性的含氮有機化合物。石杉堿甲是生物堿類抗AD新藥，是一種高效高選擇性的中樞AChE抑制劑。臨床前試驗證實石杉堿甲對一系列認知障礙模型動物的學(xué)習和記憶均有改善作用。石杉堿甲除了抑制AChE 活性外，還可通過調(diào)節(jié)APP加工及減少海馬體中Aβ累積等途徑對神經(jīng)產(chǎn)生保護作用。同時還可降低淀粉樣蛋白結(jié)合醇脫氫酶（ABAD）水平且進一步降低Aβ 和ABAD復(fù)合物水平從而緩解APP/PS1小鼠的線粒體功能障礙。黃連素可以抑制細胞外淀粉樣斑塊及細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，還可以促進受損神經(jīng)的軸突延伸和軸突再生，用于治療神經(jīng)退行性疾病。紫堇總生物堿可以升高AD模型大鼠的SOD、CAT 水平，降低ROS、MDA、IL-1β、TNF- α水平，降低 Aβ、NF-κB 蛋白的表達，增加MAP2蛋白的表達。金釵石斛總生物堿可通過增加Aβ 的清除、激活自噬活性、上調(diào)Klotho，從而對SAMP8小鼠與衰老相關(guān)的認知功能缺損、神經(jīng)元衰老、損傷和丟失具有保護作用。還可通過增加海馬和皮層中 BDNF、GDNF和CNTF的表達減少神經(jīng)元凋亡及突觸丟失，改善Aβ誘導(dǎo)的小鼠空間學(xué)習和記憶障礙。吳茱萸堿可減少AD小鼠腦內(nèi)Aβ42的沉積，增加血清中Aβ42的水平，但對 Aβ40無顯著影響，此外吳茱萸堿還能抑制氧化應(yīng)激，在AD小鼠中樞膽堿能系統(tǒng)中，吳茱萸堿可顯著升高血清中ACh和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的水平，降低血清、下丘腦和大腦中乙酰膽堿酯酶的水平。苦參堿和氧化苦參堿均是從苦參中提取的生物堿，一定條件下可相互轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可抑制Aβ 聚集，阻斷RAGE的配體結(jié)合位點減弱Aβ刺激下RAGE通路的激活，減輕 Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和炎癥反應(yīng)。同樣的，氧化苦參堿也具有抗神經(jīng)炎癥的作用，其抗炎活性與其調(diào)控MAPKs和NF-κB 信號通路有關(guān)。異鉤藤堿通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號通路的激活，減少Aβ 生成和沉積、Tau過度磷酸化和神經(jīng)炎癥，從而改善AD 小鼠的認知障礙。小檗堿從黃連中分離而得，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠通過激活Nrf2并增加下游信號級聯(lián)反應(yīng)，減少異常鐵積累和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物抑制鐵死亡，減輕AD小鼠腦內(nèi)Aβ 斑塊、Tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)元丟失。

       9、內(nèi)酯類

       研究表明1，6-O，O-二乙酰旋覆花內(nèi)酯可以減輕LPS誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減輕6月齡5x FAD小鼠的認知障礙、還能顯著降低AD小鼠腦組織中淀粉樣斑塊的積累、Aβ的表達、Tau 蛋白的磷酸化和BACE1 的表達。雙氫青蒿素（DHA）可改善 APP/PS1 小鼠記憶和認知功能障礙，減少β淀粉樣斑塊沉積，降低Aβ40和Aβ42水平，改善APP/PS1 小鼠大腦神經(jīng)元過度凋亡。雷公藤甲素能改善Aβ注射小鼠的空間學(xué)習及記憶，降低Aβ的表達，此外，雷公藤甲素還能降低Aβ42注射小鼠炎癥細胞因子的表達，降低氧化損傷。銀杏內(nèi)酯B能改善SAMP8小鼠的認知功能障礙，與氧化應(yīng)激、炎癥和核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）介導(dǎo)的鐵死亡途徑的減弱有關(guān)。藁本內(nèi)酯是當歸揮發(fā)油的主要成分，具有抑制小膠質(zhì)細胞的激活和促炎細胞因子產(chǎn)生的作用，對神經(jīng)炎癥具有一定的治療作用。穿心蓮內(nèi)酯能夠調(diào)節(jié)AD患者血清的IL-1β、IL-6及TNF-α水平，減輕炎性反應(yīng)。白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯B 均源自銀杏葉中，白果內(nèi)酯能夠抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）依賴的炎癥細胞因子的釋放，并促進Aβ 降解酶的表達，以挽救神經(jīng)元缺陷。銀杏內(nèi)酯B通過自噬降解途徑抑制NLRP3炎癥小體的激活，減輕AD小鼠神經(jīng)炎癥和認知障礙。

       天然產(chǎn)物類型多樣，藥理活性廣泛，一直以來是新藥研發(fā)的重要源頭。但是，目前在天然產(chǎn)物成分治療AD 領(lǐng)域仍存在一些不足之處，如天然產(chǎn)物中化學(xué)成分的復(fù)雜性使得其活性成分和作用機制難以準確確定，研究和開發(fā)過程相對較為困難；其次，中藥制劑的質(zhì)量和含量難以保證，可能導(dǎo)致不同批次之間的差異，影響臨床療效的穩(wěn)定性；另外，盡管許多中藥被傳統(tǒng)上用于治療認知障礙，但其科學(xué)驗證和臨床療效仍需要更多嚴格的隨機對照研究支持，以及藥物相互作用，一些天然產(chǎn)物成分可能與化學(xué)藥物相互作用，影響藥物代謝和療效，需要更多關(guān)于安全性的研究，一些天然抗AD活性成分存在生物利用度低、難以透過血腦屏障等問題，需進一步結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，或采用劑型改造和聯(lián)合用藥等方法，提高對靶點的選擇性與抗AD療效等。      

       參考資料

       [1]黃丹蓉,程亞敏,馮紫涵,等.基于靶點機制的抗阿爾茨海默病天然活性成分研究進展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2023,35(10):1808-1819.

       [2]曹珊,陳智慧,秦靜琪,等.中藥及其有效成分治療阿爾茨海默病研究進展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2024,30(10):258-268.

       [3]杜正彩,胡潤華,李瑞林,等.治療阿爾茨海默病中藥化學(xué)成分及機制的研究概況[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2024,30(05):236-245.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。