阿魏酸藥理活性研究進(jìn)展

       阿魏酸是一種酚類化合物，為肉桂酸的衍生物，因首次從植物阿魏中分離出而得名，其廣泛分布于植物界，尤其是傘型科，毛茛科和禾本科，如當(dāng)歸、川芎、升麻、天竺葵和蘆根中。阿魏酸游離態(tài)很少見，通常與木質(zhì)素和多糖交聯(lián)形成部分植物的細(xì)胞壁，結(jié)構(gòu)為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，如下圖所示。

       阿魏酸是一種具有多種功能的生物活性物質(zhì)，它不僅是抗氧化劑，也是抗炎因子。它可以去除過量的活性氧，也可以直接清除產(chǎn)生的自由基和酶自由基，從而抵抗氧化損傷，減少炎癥反應(yīng)，對保護(hù)腎臟和心血管疾病有一定的作用。此外，阿魏酸可以抑制血小板聚集和釋放血栓素類物質(zhì)來抵抗血栓形成，抑制肝臟膽固醇合成以減少血液脂質(zhì)，還可用于預(yù)防冠心病等。

       1、抗氧化作用

       近年研究表明，阿魏酸可以通過清除氧化自由基，抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生，并參與多種信號通路來發(fā)揮抗氧化作用。阿魏酸表現(xiàn)出抗氧化活性，是通過從酚羥基中貢獻(xiàn)一個(gè)氫原子來對抗自由基，因此它在其他類似系統(tǒng)中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗炎活性。通過與酥油比較，發(fā)現(xiàn)酚酸的抗氧化能力相當(dāng)于卵磷脂對時(shí)間依賴性過氧化值的抑制能力。阿魏酸的共振穩(wěn)定性是其抗氧化特性的主要原因。此外，阿魏酸對活性氧也表現(xiàn)出清除作用，這與超氧化物歧化酶（SOD）的清除作用相似。

       此外，阿魏酸有很強(qiáng)的抗氧化性，能抑制光老化。研究表明，阿魏酸的局部防老化劑復(fù)合物對人類皮膚急性光損傷具有潛在的光保護(hù)作用，其對角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原蛋白、彈性蛋白等皮膚內(nèi)部的主要有效結(jié)構(gòu)有保護(hù)作用。同時(shí)能抑制黑色素生成的主要酶（酪氨酸酶）生成，并抑制黑色素細(xì)胞的生成，從而有助于減少細(xì)小的皺紋和現(xiàn)有的色斑。因此，阿魏酸可作為防曬霜、延緩皮膚因光老化過程和美白增亮成分而廣泛應(yīng)用于護(hù)膚配方中。良好的皮膚滲透性，與許多化妝品配方的相容性，以及其他成分的穩(wěn)定特性，使阿魏酸成為美容學(xué)中越來越多的化合物。

       2、抗血栓

       體外實(shí)驗(yàn)顯示阿魏酸可通過抑制血小板聚集和降低凝塊回縮活性對凝血酶（THR）或膠原蛋白/腎上腺素刺激的血小板活化起到抑制作用，使血小板分泌的5-羥色胺減少。阿魏酸的抗凝血作用還體現(xiàn)在通過內(nèi)外源途徑的延長以及血漿凝固中再鈣化時(shí)間的延遲。阿魏酸在體內(nèi)急性血栓栓塞模型中也具有抗血栓形成作用，其可降低體內(nèi)αIIbβ3/FIB和AKTTHR刺激的血小板活化。其發(fā)揮抑制血栓素的作用的機(jī)制主要有3種，一是抑制磷脂酶A2(PLA2)，從而阻止花生四烯酸的游離，阻斷生成TXA2，二是選擇性抑制合成血栓素的酶，三是拮抗血栓素。阿魏酸能降低磷酸二酯酶活性、增加環(huán)磷酸腺苷( c-AMP) 水平，也說明其抑制血小板聚集的作用。

       3、降血脂

       研究認(rèn)為，在肝臟中，阿魏酸能競爭性地抑制羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶的活性，從而抑制肝臟合成膽固醇，使血脂水平得以降低。研究發(fā)現(xiàn)，用高脂飼料(添加0. 2% 的阿魏酸) 飼喂大鼠4周，大鼠血清的膽固醇含量明顯低于不加阿魏酸的高脂飼料所飼喂的對照組，表明阿魏酸能降低血脂水平。此外，研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸還可以通過調(diào)節(jié)特定腸道微生物，抑制脂肪酸合酶（FASN）和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）的表達(dá)，并最終減少甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）在肝臟中的沉積，從而起到降血脂作用。

       4、對心肌的保護(hù)作用

       阿魏酸在動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)中的研究結(jié)果表明，它對心血管疾病等幾種病理疾病具有很高的治療和預(yù)防潛力。阿魏酸可通過ERK1/2和NO/ET-1 信號保護(hù)血管內(nèi)皮，從而可減少血管損傷，降低因血管病變引發(fā)的心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究建立了大鼠心肌再灌注損傷模型，在缺血再灌注損傷的心臟中檢測到與鐵死亡高度一致的指標(biāo)。這些指標(biāo)在阿魏酸治療后得到顯著改善。進(jìn)一步探究表明，阿魏酸提高了抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低了丙二醛水平，改善了活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)了三磷酸腺苷的生成。阿魏酸通過上調(diào)AMPKα2的表達(dá)來抑制鐵死亡，結(jié)果表明阿魏酸可降低心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段，已有將阿魏酸在臨床上作為輔助抗心肌損傷藥物使用的報(bào)道。

       5、抗纖維化作用

       纖維化是器官損傷引起的一種異常的傷口愈合反應(yīng)，在受傷的器官和血管中形成瘢痕組織。當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)（EM）過度產(chǎn)生沉積在器官組織中并在器官的結(jié)締組織中積累時(shí)，器官結(jié)構(gòu)會(huì)被破壞，功能受損。研究表明，阿魏酸可通過抑制PTP1B（一種負(fù)責(zé)去磷酸化的關(guān)鍵蛋白激酶）活性并促進(jìn)腺苷-磷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化來改善肝臟炎癥和肝纖維化損傷。阿魏酸可通過改善包括膠原蛋白Ⅰ、TGF-β、p-smad2/3在內(nèi)的纖維化蛋白的表達(dá)，以劑量依賴的方式阻止肺纖維化的進(jìn)展，并阻止上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

       6、抗糖尿病作用

       研究報(bào)道，阿魏酸酰胺可通過氧化物還原蛋白1（PRDX1）靶點(diǎn)的作用改善鏈脲佐菌素-煙酰胺（STZ-NA）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的高血糖和高脂血癥。大鼠氧化應(yīng)激或毒性的降低可有助于β細(xì)胞增殖并促進(jìn)胰腺中分泌更多的胰島素。胰島素的分泌增加還可導(dǎo)致糖異生作用增加，從而降低血糖水平，并減緩其余器官如脾的損傷。研究表明，阿魏酸能保護(hù)β細(xì)胞免受妊娠糖尿病（GDM）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并能使 β細(xì)胞免受GDM的影響。在一項(xiàng)阿魏酸對GDM大鼠胰島 β細(xì)胞和胎盤組織的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)中顯示，阿魏酸能明顯上調(diào)GDM引起p-IRS1、p-IRS2、p-PI3K、GLUT1、GLUT3和 GLUT4、bc1-2和粘蛋白的表達(dá)；并明顯降低GDM組胎盤組織中NF-kB、ICAM-1、TNF-α、IL-β、bax和caspase-3的蛋白表達(dá)水平。

       7、抗細(xì)胞凋亡作用

       細(xì)胞凋亡是體內(nèi)清除衰老細(xì)胞的一種自然方法，是維持組織內(nèi)細(xì)胞數(shù)量平衡的一種機(jī)制。細(xì)胞凋亡不當(dāng)（過多或過少）是許多疾病的原因之一，包括神經(jīng)退行性疾病、缺血性損傷、自身免疫性疾病和多種癌癥。研究表明，細(xì)胞凋亡主要由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性通路和死亡受體介導(dǎo)的外源性通路兩種途徑介導(dǎo)。最新研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可以通過介導(dǎo)不同的靶點(diǎn)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。

       8、抗神經(jīng)損傷作用

       阿魏酸在廣泛的動(dòng)物模型中體現(xiàn)了神經(jīng)保護(hù)作用。因其強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用同時(shí)還調(diào)節(jié)獨(dú)特的神經(jīng)信號傳導(dǎo)途徑，同時(shí)與其他食物中的多酚和抗氧化劑相比，它在血液中停留的時(shí)間更長，并且很容易穿過血腦屏障。使其可以預(yù)防和治療不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、抑郁癥、缺血再灌注損傷、阿爾茨海默氏病和帕金森病等。研究證實(shí)，阿魏酸對阿爾茨海默病的治療機(jī)理與其調(diào)節(jié)b-分泌酶的作用相關(guān)。在較低的濃度下（25-50mM），阿魏酸減少了海馬神經(jīng)元的細(xì)胞死亡。而在更高的濃度下（250-500mM），它可以減少由蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過氧化引起的羥基自由基。阿魏酸（200mM）有助于減少H2O2引起的外周血單核細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化。長時(shí)間服用阿魏酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞和誘導(dǎo)性細(xì)胞的表達(dá)小鼠海馬和大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中的NOS（iNOS）。

       9、阿魏酸的抗菌、抗病毒作用。

       阿魏酸具有廣譜的抑菌作用，可以抑制部分細(xì)菌和微生物如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、等致病性細(xì)菌和其他腐敗菌的生長。有研究表明阿魏酸吸附并摻入細(xì)菌膜中，親和力導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜呼吸活動(dòng)減少，脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，表現(xiàn)出細(xì)菌膜功能障礙，在表面產(chǎn)生許多囊泡。表明阿魏酸在細(xì)菌膜內(nèi)外起作用，在阿魏酸存在下會(huì)導(dǎo)致氧化修飾增加并隨后破壞細(xì)菌膜，而不會(huì)引起可檢測的遺傳毒性。阿魏酸可以顯著抑制感冒病毒、艾滋病病毒及呼吸道合胞體病毒( RSV)。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉鹽可通過激活TLR7/9-MyD88-IRF7信號通路和抑制NF-κB信號通路，抑制感染小鼠流感病毒復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素（IFN -I），從而預(yù)防甲型流感病毒（IAV）的感染。用流行性的感冒病毒去感染老鼠的巨噬細(xì)胞RAW264. 7，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用阿魏酸、異阿魏酸處理可降低干擾素-8的生成量，活體實(shí)驗(yàn)也顯示同樣趨勢。使用同一細(xì)胞系，針對RSV誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥蛋白-2，觀察研究阿魏酸對其影響，結(jié)果表明，阿魏酸可大幅減少該蛋白的生成量。此外因?yàn)辄S嘌呤氧化酶與某些炎癥性疾病相關(guān)，所以阿魏酸抑制病毒的機(jī)理也可能與其抑制該酶的活性有密切聯(lián)系。

       參考資料

       [1]陳海旭.阿魏酸的應(yīng)用研究和展望[J].產(chǎn)業(yè)與科技論壇,2023,22(08):47-49.

       [2]唐瀟瀟,溫偉烜,李佳樂,等.阿魏酸藥理活性研究進(jìn)展[J].廣州化工,2024,52(06):22-25.

       [3]張欣,高增平.阿魏酸的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代中藥,2020,22(01):138-147.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證