延胡索化學(xué)成分及其藥理活性研究進(jìn)展

       延胡索為罌粟科紫堇屬植物延胡索的干燥塊莖，又稱元胡、玄胡、玄胡索等。唐代《本草拾遺》始名延胡索，其最初產(chǎn)地為遼寧及河北東北部等地。明朝后延胡索產(chǎn)地發(fā)生變遷，直至清代開始有產(chǎn)自浙江的記載，逐漸成為浙江道地藥材，為傳統(tǒng)道地藥材“浙八味”之一。目前，延胡索在浙江東陽市、磐安縣以及仙居縣等地產(chǎn)量較大，其中“磐安元胡”獲得了國家地理標(biāo)志認(rèn)證商標(biāo)。延胡索在我國用于治療疾病已有兩千多年的歷史，主要有鎮(zhèn)痛、活血、理氣之功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也已經(jīng)證明延胡索具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠作用，對冠心病、心律失常、胃潰瘍等多種疾病都具有較好的臨床效果。

       延胡索的化學(xué)成分主要包括生物堿類化合物和非生物堿類化合物。延胡索中含有異喹啉生物堿，而根據(jù)其連接基團(tuán)的不同又可見阿樸啡類生物堿、原小檗堿類生物堿、芐基異喹啉、雙芐基異喹啉、嗎啡類生物堿等九類，其中以阿樸啡類生物堿和原小檗堿類生物堿較多。阿樸啡類生物堿以海罌 粟堿（glaucine）骨架為主，因其9個不同的部位連接不同的基團(tuán)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)亦不盡相同，有研究表明，現(xiàn)已有約20種此類化合物被鑒定分離，其主要包括脫氫海罌 粟堿（D-glaucine）、d-N-甲基樟蒼堿（Nmethyllaurotetanine）、d-異波爾定（d-Isoboldine）等。原小檗堿類生物堿則多以小檗堿（berberine）骨架為主，亦因其6個不同的部位連接不同的基團(tuán)，故其化學(xué)結(jié)構(gòu)亦各異，有研究表明，現(xiàn)已有約30多種此類生物堿被鑒定分離，其主要包括延胡索甲素（d-Corydaline）、延胡索乙素（dl-Tetrahydropalmatine），又稱 dl-四氫巴馬汀、異紫堇球堿（isocorybulbine）及非洲防己胺（columbamine）等。除上述生物堿外，延胡索還含有近10種其他類型的生物堿，主要包括元胡菲堿（coryphenanthrine）、千金藤寧堿、獅足草堿（leonticine）、降氧化北美黃連次堿等生物堿。

       延胡索中除基本的水分、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)及揮發(fā)油等非生物堿類化合物外，還含有近10多種非生物堿類的化合物。其中甾體類化合物主要包括豆甾醇（Stigmasterol）、谷甾醇（Sitosterol）和麥角甾-4-烯-3-酮等?，F(xiàn)如今可被分離鑒定的有機(jī)酸化合物共有11種，主要分為兩大類，其中最常用的包括亞油酸（Linoleic Acid）、亞麻酸（α-Linolenic acid,ALA）、延胡索酸（Fumarate）、大黃素（Emodin）和2,3-二羥基丙酸（Glycericacid）等。糖類化合物多以單糖和多糖的形式存在，如多糖（Polysaccharide）、乳糖（Lactose）、D 果糖（Fructose），其中 D果糖則多以呋喃糖和吡喃糖兩種形式存在，并為典型的單糖。除上述非生物堿類化合物外，延胡索中還包含核苷類如腺苷（Adenosine）、鳥苷（Guano-sine），以及銅（Cu）、鐵（Fe）、鋅（Zn）、鉻（Cr）、鈣（Ca）、鎂（Mg）、磷（P）等微量元素成分。

       中醫(yī)認(rèn)為延胡索具有活血化瘀、行氣止痛之功效，主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是延胡索總生物堿。藥理活性研究表明延胡索具有很好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗心律失常和降壓作用。目前，很多新的研究表明延胡索還有其他廣泛的生物活性，如抗氧化、抗腫瘤、抗心肌缺血、抗胃潰瘍、抗血栓、保肝等。

       1、鎮(zhèn)痛作用

       延胡索辛熱溫通，既能活血又能行氣，氣行血活，通則不痛，故歷來作為止痛要藥，被譽(yù)為中草藥中的“嗎啡”，其多種制劑均具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，尤其以醇制浸膏、醋制浸膏及粉劑作用顯著?，F(xiàn)代研究表明，延胡索乙素，即消旋四氫帕馬丁（dl-tetrahydropalmatine，dl-THP）為主要鎮(zhèn)痛物質(zhì)基礎(chǔ)，其左旋體止痛作用較右旋體強(qiáng)，對慢性持續(xù)性鈍痛效果最佳，其鎮(zhèn)痛程度甚至能達(dá)到典型鎮(zhèn)痛藥嗎啡的40%。一般認(rèn)為，dl-THP 能阻擾中樞多巴胺受體，抑制由于背根節(jié)神經(jīng)元（DRG）損傷所致的持續(xù)性鈉電流而抑制損傷神經(jīng)元自主放電，從而緩解疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，延胡索總生物堿能有效抑制中樞和外周疼痛。Dl-THP 具有中樞止痛作用，能治療因疼痛而引起的失眠。研究表明，dl-THP 能顯著解除坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷所致神經(jīng)病理性疼痛，延胡索水煎液能緩解慢性炎性疼痛。

       2、對心血管系統(tǒng)的作用

       研究顯示延胡索具有擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，抑制血小板聚集，抗心律失常，改善心肌供氧，增加心輸出量等藥理作用。研究表明給家兔靜脈注射延胡索乙素具有降低心率和升高 D /S(心臟舒張期 /收縮期) 比值的作用。延胡索總生物堿中高劑量具有緩解異丙 腎上腺素所致的心肌缺血大鼠心功能下降的作用。延胡索總生物堿可減輕ISO誘導(dǎo)心肌梗死大鼠的氧化應(yīng)激，穩(wěn)定血流動力學(xué)參數(shù)，保護(hù)心功能，減輕心肌損傷和凋亡。此外，研究表明延胡索乙素可通過調(diào)節(jié)大鼠腦缺血再灌注過程中細(xì)胞膜 Na +-K +-ATP 酶的活性和拮抗Ca2+兩個方面減輕腦缺血再灌注損傷。

       3、對消化系統(tǒng)的作用

       研究表明，延胡索對大鼠幽門結(jié)扎性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、阿司匹林潰瘍、醋酸潰瘍等具有改善作用，但是針對利血平潰瘍無顯著作用，且延胡索總生物堿具有很強(qiáng)的抗?jié)冏饔?，還能抑制胃酸酸度和胃蛋白酶活性。研究發(fā)現(xiàn)延胡索總生物堿對醋酸導(dǎo)致大鼠胃潰瘍具有改善作用，并通過代謝組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了10種與胃潰瘍相關(guān)的差異代謝物，而給予延胡索總生物堿后多數(shù)代謝物回復(fù)至正常水平，提示了延胡索抗?jié)兊臐撛谧饔脵C(jī)制。

       4、抗腫瘤作用

       研究表明延胡索生物堿中的延胡索堿、延胡索乙素、小檗堿、黃連堿、去氫紫堇堿、原阿片堿、13-甲基巴馬士賓均具有一定的抗腫瘤作用。研究表明延胡索脂溶非酚性生物堿組分對肝腫瘤細(xì)胞殺傷活性最強(qiáng)，對 SMMC-7721 的生長抑制活性最高，其IC50約為35 μg /mL。延胡索乙素在體外可抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251MG 的增殖，促進(jìn)其凋亡；在體內(nèi)可顯著抑制惡性膠質(zhì)瘤組織增長，延長荷瘤小鼠的生存時間。二去氫海罌 粟堿可抑制 P-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白1的表達(dá)，降低癌細(xì)胞的多藥耐藥性， 提高對癌細(xì)胞的化療效能。此外，研究報道延胡索對乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制作用，其活性受延胡索乙素、小檗堿和去氫紫堇堿三種成分比例影響，當(dāng)延胡索乙素和小檗堿的摩爾比為2：3 時抗癌活性最強(qiáng)。

       5、抗菌消炎及免疫調(diào)節(jié)作用

       研究報道，延胡索提取物具有較強(qiáng)的抑菌活性，特別是小檗堿對痢疾桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌等多種細(xì)菌均具有顯著的抑制作用。研究表明小檗堿能夠雙向控制TLR2 信號通路的激活和促進(jìn)抗炎因子的分泌，起到抗菌消炎的作用。從齒瓣延胡索根莖中分離得到的4種異 喹啉類生物堿 Pseudocop-tisine、海罌 粟堿(Glaucine)、紫堇堿(Corydaline)和四氫黃連堿(Tetrahydrocoptisine)能夠抑制神經(jīng)氨酸苷酶活性而抑制細(xì)菌增殖。

       6、其他作用

       延胡索提取物除具有上述藥理作用外還具有鎮(zhèn)靜催眠、肌肉松弛、延緩衰老、戒毒、保肝、活血利氣、抗阿片類藥物成癮、DPPH 自由基清除和抑制絡(luò)氨酸酶活性、抗糖尿病和糖尿病并發(fā)癥等諸多藥理作用。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)和藥理學(xué)研究的不斷深入，延胡索中化合物的藥理活性及其作用機(jī)制將更加清晰。

       參考資料

       [1]關(guān)秀鋒,王銳,曲秀芬,等.延胡索的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J].化學(xué)工程師,2020,34(03):57-60.

       [2]陳斯.延胡索化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息,2021,38(07):78-82.

       [3]馮自立,趙正棟,劉建欣.延胡索化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2018,30(11):2000-2008.

       作者介紹

      小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。