JAK/STAT信號通路調(diào)控銀屑病的作用機(jī)制

       銀屑病又稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征既有病灶呈紅色的輕微隆起，邊界明顯，銀白色鱗片等典型的宏觀皮膚改變，也有真皮和表皮的免疫細(xì)胞浸潤、真皮上部血管擴(kuò)張?jiān)黾蛹胺堑湫徒腔?xì)胞分化的表皮增厚等斑塊微觀改變。在臨床中，銀屑病常分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型 4 種類型，其中以尋常型銀屑病最多見。銀屑病發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但目前已知多種免疫信號通路在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。其中Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT)信號通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，一些細(xì)胞因子如白介素17（IL-17）和IL-23等通過JAK/STAT信號通路，調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展。因此抑制JAK/STAT通路的相關(guān)研究成為近年來銀屑病治療研究熱點(diǎn)。

       JAK-STAT是一條受多種生長因子和細(xì)胞因子影響的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，由酪氨酸激酶相關(guān)受體、Janus激酶和轉(zhuǎn)錄因子( STAT) 組成，參與機(jī)體細(xì)胞的凋亡、增殖、分化以及免疫調(diào)節(jié)等眾多重要的生物學(xué)過程。其中酪氨酸激酶受體在胞漿近膜區(qū)有特定功能區(qū)段，可JAK結(jié)合，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，JAK被激活。Janus 激酶家族是一類非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括 Janus激酶 1 ( JAK1)、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 ( TYK2)。在結(jié)構(gòu)上它們有7個(gè)同源結(jié)構(gòu)域，分別為JH1～JH7，其中JH1具有激酶催化功能；JH2與激酶功能相關(guān)，但不具有直接的催化活性；JH3～JH7與細(xì)胞因子受體有關(guān)。STAT 是一類胞漿蛋白，位于JAK下游，包括STAT1～STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各種STAT 蛋白具有相同的特征性結(jié)構(gòu)，其中最重要是均具有一個(gè)同源區(qū)2 ( SH2) 。STAT蛋白可以通過一分子的SH2結(jié)構(gòu)域與另一分子連接形成二聚體。同時(shí)SH2 結(jié)構(gòu)域也是多種 STAT 抑制劑的重要靶點(diǎn)。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的調(diào)節(jié)因子，SOCS可阻止STAT 蛋白活化，PIAS可結(jié)合磷酸化STAT蛋白，阻止其二聚化。JAK可通過磷酸化來分解目標(biāo)蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基，從而抑制目標(biāo)蛋白的活性。當(dāng)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子受體接受細(xì)胞外配體傳遞的信號后，細(xì)胞內(nèi)JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT蛋白導(dǎo)致 STAT 蛋白二聚體化，移位到細(xì)胞核中，直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。許多與皮膚病相關(guān)的細(xì)胞因子依賴于JAK-STAT 通路，包括 IFN-α /β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等。故 JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是許多皮膚病治療的潛在靶點(diǎn)。

       近年來研究表明，銀屑病的發(fā)生與 IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等細(xì)胞因子有關(guān)。IL-2與T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的分化有關(guān)，可以促進(jìn) KC 增殖，進(jìn)而使表皮細(xì)胞過度增殖與異常分化。IL-6 調(diào)控表皮和真皮細(xì)胞的生長和分化，其異常升高會導(dǎo)致Th17/Treg 平衡失調(diào)，IL-23 可以誘導(dǎo) KC 增殖，促進(jìn)新生血管生成，募集中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，IFN-γ能夠通過誘導(dǎo)KC表達(dá)角質(zhì)蛋白17，促使 KC過度增生。JAK-STAT 通路雖然沒有TNF-α和 IL-17的相關(guān)受體，但可以通過抑制其上游的 JAK-STAT依賴細(xì)胞因子 (即IL-23) 來間接抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

       1、IL-6 介導(dǎo)的 JAK1/STAT3 信號通路

       IL-6參與的JAK/STAT 信號通路家族主要涉及 JAK1 和STAT3 亞型，在靶細(xì)胞表面，IL-6 會與跨膜 IL-6 受體（mIL-6R）首先結(jié)合，并誘導(dǎo) mIL-6R 發(fā)生自身構(gòu)型變化，繼而與糖蛋白 130（gp130）組成六聚體復(fù)合物，促使 gp130 迅速的發(fā)生二聚化作用，激活信號，二聚化的 gp130 通過磷酸化 JAK1，進(jìn)一步級聯(lián)誘導(dǎo)STAT3 磷酸化形成二聚體，將信號由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，通過這種級聯(lián)信號傳遞激活調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在銀屑病機(jī)制研究中，JAK1/STAT3 信號通路的激活可以直接導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)的加劇和銀屑病 KC 細(xì)胞的過度增生，增加T淋巴細(xì)胞在表皮內(nèi)的聚集，導(dǎo)致銀屑病皮損的進(jìn)一步加重。同時(shí)，IL-6激活JAK1/STAT3信號通路后還能夠?qū)е陆閷?dǎo)IL-21和IL-23的下游調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）抑制能力喪失，引發(fā)輔助性T細(xì)胞17（Th17）/Treg 細(xì)胞的失衡。

       2、IL-21介導(dǎo)的JAK1/3/STAT1/3信號通路

       IL-21作為一種多功能的細(xì)胞因子，主要由濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）、Th17細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）產(chǎn)生，其功能涉及促進(jìn)CD4＋T細(xì)胞亞群的增殖或凋亡、CD8＋T 細(xì)胞的分化、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育等，在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤、高血壓、纖維化等疾病中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。IL-21發(fā)揮作用的最主要調(diào)控通路即為JAK/STAT 信號通路，其可以通過和Ⅰ型細(xì)胞因子受體IL-21R的結(jié)合，首先誘導(dǎo)JAK1和JAK3發(fā)生磷酸化，隨后在酪氨酸510（Y510）的調(diào)節(jié)下促進(jìn)STAT1和STAT3的磷酸化，然后STAT3與IFN-γ激活序列結(jié)合，對下游B細(xì)胞淋巴瘤（Bcl）基因、B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白-1（Blimp-1）基因等進(jìn)行調(diào)控表達(dá)，STAT3的激活亦可作為IL-21的啟動(dòng)子進(jìn)行應(yīng)答反饋。同時(shí)，IL-21還可以通過直接刺激CD4＋T細(xì)胞分化為Th17 細(xì)胞，也可以阻礙Treg 細(xì)胞的發(fā)育，影響Th17/Treg 細(xì)胞的平衡狀態(tài)。研究表明，在銀屑病的發(fā)生過程中，皮損中 IL-21蛋白的表達(dá)水平和 mRNA 表達(dá)水平均明顯增加，血清中 IL-21 的含量在提升的同時(shí)，其與銀屑病患者的 PASI分值呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。

       3、IL-22/IL-22R1復(fù)合物介導(dǎo)的JAK1/STAT3信號通路

       IL-22可歸屬于IL-10 家族成員，在銀屑病皮損中存在的IL-22 主要由Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及皮膚CD4＋T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生，其中Th22所分泌的 IL-22 占據(jù)總量的60% 左右，其在固有免疫、炎性調(diào)控、細(xì)胞增殖及凋亡、組織保護(hù)等方面發(fā)揮重要的作用，并通過與受體的結(jié)合，參與皮膚、肺、肝、胰腺、腸道等組織生理病理的形成。IL-22 的受體屬于Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族，IL-22 發(fā)揮作用主要是通過與 IL-22R1 組成復(fù)合物，隨后激活 JAK 途徑，因皮膚組織中的角質(zhì)細(xì)胞是IL-22最為主要的效應(yīng)細(xì)胞之一，所以IL-22/IL-22R1結(jié)合后在角質(zhì)形成細(xì)胞表面表達(dá)，經(jīng)受體配體結(jié)合，在JAK 家族的 JAK1和TYK2等2個(gè)亞基的調(diào)控下，磷酸化細(xì)胞表面的STAT3，經(jīng)信號傳導(dǎo)后引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增生。在銀屑病表皮組織中，IL-22的增加還可以通過STAT3和IL-20形成的正反饋環(huán)，進(jìn)一步放大IL-22的活性，導(dǎo)致上皮分化相關(guān)蛋白的減少，引發(fā)角化過度。

       4、IL-23介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號通路

       IL-23由p19和p40兩個(gè)亞單位組成，前者為IL-23所特有的亞單位，可由樹突狀細(xì)胞（DCs）、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（M?）、血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）產(chǎn)生，單獨(dú)存在時(shí)無生物學(xué)活性，其需要與p40同時(shí)表達(dá)在同一種細(xì)胞時(shí)才能夠形成具有生物性活性的二聚體。因此，上述細(xì)胞及壞死凋亡的組織細(xì)胞中可以釋放 IL-23，IL-23的p19亞基與IL-23R受體結(jié)合，p40亞基與IL-12RB1受體結(jié)合，復(fù)合物形成后募集細(xì)胞表面的JAK2、TYK2，進(jìn)一步磷酸化 STAT3，JAK2/STAT3信號通路被激活后，可以誘導(dǎo)記憶性 T 淋巴細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、IFN-γ 等細(xì)胞因子，這是介導(dǎo)自身免疫性疾病和多種炎癥性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。研究表明，銀屑病皮損中的IL-23 p19亞基和IL-23 p40 亞基的mRNA 濃度均明顯升高。

       5、IFN-γ介導(dǎo)的 JAK1/2/STAT1 信號通路

       IFN-γ主要由特異性抗原刺激T淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）分泌，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗病毒等多重生物學(xué)功能，因其可以激活干擾素基因，促使細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的相關(guān)物質(zhì)而得名。IFN-γ 結(jié)合銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞表面的受體后通過激活 TYK2、JAK1、JAK2 發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，激活的 JAK2磷酸化STAT1，與細(xì)胞內(nèi)的 K17基因啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)K17 角蛋白在表皮基底層以上部分的高表達(dá)，與此同時(shí)激活的JAK1/2/STAT1 信號途徑可以進(jìn)一步促使Th1細(xì)胞的活化，蓄積更多的IFN-γ。IFN-γ 亦可以同時(shí)誘導(dǎo)一系列炎性因子基因的表達(dá)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、IL-1、IL-23 等，從而在銀屑病病變的炎癥級聯(lián)中發(fā)揮重要作用。

       6、SOCS1/3介導(dǎo)的JAK1/2/STAT3信號通路

       SOCS是由細(xì)胞所分泌能夠反饋性抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，該家族由8個(gè)成員所組成，分別為細(xì)胞因子誘導(dǎo) STAT抑制劑（CIS）、SOCS1~SOCS7，其中SOCS1和SOCS3可以通過 N-末端激酶抑制區(qū)（KIR）直接抑制JAK 酪氨酸激酶的活性，尤其對于JAK1和JAK2具有較高的親和力，從而競爭性的抑制 STAT3 與活化受體的結(jié)合，因此 SOCS 被普遍認(rèn)為是 STAT 的靶基因。目前認(rèn)為SOCS可以通過3種途徑進(jìn)行JAK/STAT 信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，其一為結(jié)合受體上的磷酸化酪氨酸，SOCS 以物理性的方式阻斷信號傳遞；其二為 SOCS 結(jié)合 JAK 或受體，特異性的阻斷 JAK 活性；其三為 SOCS 通過 C-末端同源區(qū)即SOCS 盒與延伸蛋白（ELO）B/C 復(fù)合體相互作用，將SOCS 結(jié)合的信號通過泛酸化途徑降解，從而阻斷信號的傳遞。此外，有研究表明，SOCS1 還能通過對髓樣分化因子88（MyD88）非依賴的信號進(jìn)行調(diào)控，抑制JAK/STAT 信號通路的活性來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化，從而誘導(dǎo)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)。

       參考資料

       [1]吳咚咚,曹珣,安月鵬.中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT經(jīng)典信號通路辨治銀屑病的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2023,29(01):258-269.

       [2]胡怡,武思仙,劉棟,等.中醫(yī)藥調(diào)控JAK-STAT通路治療銀屑病的研究進(jìn)展[J].中成藥,2024,46(02):531-536.       

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證