微納米機器人驅(qū)動方式研究進展

       為了讓靶向給藥納米機器人可以自發(fā)并且精確地到達靶向組織，目前開發(fā)的驅(qū)動方式主要包括化學(xué)/生化驅(qū)動、物理場驅(qū)動和生物驅(qū)動3種。其中物理驅(qū)動又可分為磁場驅(qū)動、電場驅(qū)動、光驅(qū)動、超聲波驅(qū)動和溫度變化驅(qū)動。

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       1、化學(xué)/生化驅(qū)動

       化學(xué)/生化驅(qū)動納米機器人一般包含兩個組成部分：活性金屬部分和惰性材料部分，使得納米機器人整體產(chǎn)生一個不對稱的結(jié)構(gòu)，如雙金屬納米棒、多層納米管以及Janus粒子等?；钚越饘俨糠值谋砻姘l(fā)生化學(xué)反應(yīng)，消耗燃料并產(chǎn)生氣泡或者濃度梯度以實現(xiàn)納米機器人的運動。有研究使用含有微錐形孔的環(huán)孔聚碳酸酯膜模板制造了聚（3,4-乙烯二氧噻 吩）（PEDOT）/Zn雙層微電機。由于疏溶劑和靜電效應(yīng)，單體最初在膜孔的內(nèi)壁上聚合，導(dǎo)致外部PEDOT層的快速形成。隨后在 PEDOT微管內(nèi)恒電流沉積鋅層，然后通過溶解膜模板來釋放所得到的PEDOT/Zn雙層微結(jié)構(gòu)。該微型機器人主要應(yīng)用于胃部靶向給藥，所處環(huán)境為酸性，利用 Zn的催化還原反應(yīng)，將胃酸中的氫離子還原生成氫氣泡推動機器人運動，并且在小鼠體內(nèi)實驗驗證了機器人的生物兼容性及可行性。

       目前，最普遍使用的燃料是H2O2。活潑金屬構(gòu)建的納米機器人催化H2O2產(chǎn)生O2， 釋放出的氣泡驅(qū)動納米機器人運動，但是H2O2并不是理想的燃料，因為它會給機體帶來氧化損傷等一系列問題。尿素、葡萄糖是生物體內(nèi)環(huán)境中普遍存在的兩種參與新陳代謝的物質(zhì)，利用相應(yīng)的酶催化進行生化反應(yīng)驅(qū)動納米機器人具有很好的應(yīng)用前景。最近，有研究將脲酶不對稱地固定在天然血小板細胞的表面，使尿素在生物體液中不均勻分解，從而產(chǎn)生化學(xué)運動。尿素燃料的高效驅(qū)動極大地提高了與生物靶點的結(jié)合效率，并在裝載抗癌或抗生素藥物時提高了它們的治療效果。不過，目前這些酶驅(qū)動的機器人也存在驅(qū)動力弱、不能在高離子強度環(huán)境中運行等問題，阻礙了它們在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進一步應(yīng)用。

       2、物理驅(qū)動

       該驅(qū)動主要憑借物理場從外部提供能量給機器人，如磁場驅(qū)動、光驅(qū)動、電驅(qū)動、超聲驅(qū)動等，具有無線控制、控制精度較高及生物兼容性較好等諸多優(yōu)點。同時，制備的不同種類的機器人也需要覆蓋特定的材料，如光活性材料、鐵磁性材料及溫控變形材料等，這樣才能對施加的特定物理場有較高的響應(yīng)速度與較強的響應(yīng)能力。

       ①磁場驅(qū)動

       通過對外加磁場進行控制，含有磁性材料的靶向給藥納米機器人具有良好的導(dǎo)向控制，可在復(fù)雜的生物流體中快速輸運并深入組織內(nèi)部。磁驅(qū)動納米機器人主要通過將載藥納米顆粒與人造納米部件結(jié)合而成，主要有柔性納米機器人和螺旋型納米機器人。柔性納米機器人是由剛性和柔性納米線分段組合而成，在液體中是以波的形式向前行進。以最簡單的柔性Au-Ag-Ni納米線為例，Au納米線與Ni納米線之間由柔性的多孔銀鏈連接。在振蕩磁場作用下，通過Ni段周期性地擺動推動納米線機器人整體沿著平行磁場軸的方向前進。柔性納米機器人的局限性在于運動速度較低，最大速度約為31 μm s–1，并且不能靈活完成前進或者后退指令。科研工作者受細菌螺旋鞭毛結(jié)構(gòu)的啟發(fā)設(shè)計了螺旋型納米機器人。它的工作原理是通過在載藥納米顆粒上修飾螺旋形人工鞭毛，并在垂直于螺旋軸的平面上旋轉(zhuǎn)磁場帶動螺旋形鞭毛旋轉(zhuǎn)，為納米機器人提供驅(qū)動力。與柔性納米機器人相比，螺旋型納米機器人在流體中可在低強度旋轉(zhuǎn)磁場(10 mT)下以微米級精度可控的方式進行三維導(dǎo)航，可用于藥物、基因、酶和其他相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的靶向遞送和觸發(fā)釋放，在生物醫(yī)學(xué)方面具有良好的應(yīng)用前景。盡管上述磁驅(qū)動納米機器人可獲得足夠的驅(qū)動力和靶向性完成藥物遞送行為，但是它們的研究僅局限于體外實驗，生理環(huán)境相對簡單。由于游離的細胞和其他物質(zhì)的存在，在進入真實復(fù)雜的生物體后，納米機器人將面對材料的生物相容性、在組織深處的感知力和導(dǎo)向性以及能否有效釋放藥物等問題。

       ②電場驅(qū)動

       電場驅(qū)動機制是利用直流和交流電場，通過施加在圖形電極上的電壓完成精確操控懸浮在液體中的納米線。直流電場中的納米線由電泳力推動，而在交流電場中的納米線則沿介電泳力矩方向而縱向排列。對電場進行設(shè)計和調(diào)控可使納米機器人的方向和速度可控，使其按規(guī)定的軌跡移動到目標位置，可用于納米線的固定、精準遞送和組裝。與此同時，電驅(qū)動方式還可使納米線可控地旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速超26000 r min–1。由于高精度和多功能性的特點，電驅(qū)動納米機器人經(jīng)常用于制造納米馬達，有望在納米生物技術(shù)等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用。由于電場隨著距離的增加會迅速減弱，并且其穿透組織的能力比磁場弱，因此，為了增強電場驅(qū)動力，通常產(chǎn)生電場的電極需要縮短與納米機器人的距離或者增大電場強度，可能會在實際應(yīng)用中給人體帶來潛在的安全隱患。電場與其他外場協(xié)同驅(qū)動是一種有效的解決策略。目前的科研進展證實了電場驅(qū)動納米機器人可在體外實現(xiàn)裝載、卸載和自主移動，但是尚未應(yīng)用在體內(nèi)藥物遞送領(lǐng)域。此外，電場驅(qū)動納米機器人所采用的大都是金屬材料，需要考慮它們與生物體系的兼容性。

       ③光驅(qū)動

       光驅(qū)動是一種可遠端調(diào)控納米機器人的方式，通過調(diào)節(jié)光的強度、方向和波長，可實現(xiàn)快速響應(yīng)并靈活切換推進方式和控制方向。光驅(qū)動納米機器人一般由至少一種光敏性材料組成， 光敏性材料可分為光催化材料、光熱材料和光致變色材料，它們在光照作用下吸收光能發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)、光熱轉(zhuǎn)換反應(yīng)和光異構(gòu)化反應(yīng)。光催化驅(qū)動通常是利用光敏性粒子催化H2O2燃料，產(chǎn)生氣泡反沖而獲得驅(qū)動力。但是，光催化納米馬達采用H2O2作為燃料，給生物體帶來氧化損傷，不適用于體內(nèi)給藥研究。基于光熱材料的光熱療法(photothermal therapy， PTT)是一種重要的非侵入性癌癥治療策略，它是一種通過光的吸收和轉(zhuǎn)換引發(fā)熱療來觸發(fā)癌細胞死亡的療法。目前，常見的光熱納米材料有貴金屬、碳材料、金屬氧化物和小分子有機光熱材料。除光催化和光熱轉(zhuǎn)換反應(yīng)之外，光致變色材料利用光異構(gòu)化引起粒子表面潤濕性、溶解度、表面自由能等物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，也可使納米機器人獲得驅(qū)動力。光驅(qū)動中常用的光源為紫外光、近紅外光和激光。紫外光在生物組織中穿透深度受限，只適用于體外研究。近紅外光的波長為650~1000 nm，在生物組織中具有足夠的穿透深度，并且生物分子對近紅外光的吸收較少，是驅(qū)動納米機器人中使用較多的光源。除了提供驅(qū)動力外，近紅外光還可用于光學(xué)成像實現(xiàn)對微/納米機器人在生物體內(nèi)的運動追蹤，或加熱光熱材料以實現(xiàn)藥物的可控釋放。光熱材料構(gòu)成的微/納米機器人通常也采用激光作為驅(qū)動光源，但是激光所用的功率較高，容易引起生物組織過熱或損傷，限制了其實際應(yīng)用。

       ④超聲波驅(qū)動

       高頻聲波已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，最常見的是超聲檢查。聲能可以在高黏度和高離子濃度的復(fù)雜生物流體環(huán)境中驅(qū)動納米機器人，并且高頻聲波對生物系統(tǒng)的有害影響很小，因此超聲驅(qū)動具有良好的生物相容性和可靠性，在主動靶向藥物遞送方面具有很好的應(yīng)用前景。 超聲驅(qū)動主要作用對象是金屬納米棒，但是金屬納米棒的超聲推進機制尚不完全明確。如今，基于駐波流推進機制的聲學(xué)微納米馬達已經(jīng)發(fā)展起來，例如金屬納米棒型、振動鞭毛驅(qū)動型和氣泡驅(qū)動型等。然而，金屬納米棒的運動發(fā)生在超聲駐波的聲壓節(jié)點處，振動鞭毛和氣泡驅(qū)動型馬達雖然不受限于聲壓節(jié)點，但是大都在高功率下工作，高功率會造成生物組織損傷。 并且上述3種聲學(xué)馬達無法實現(xiàn)對單個粒子的精確操控。超聲驅(qū)動的機器人還可用于實現(xiàn)高效的細胞內(nèi)活性治療蛋白遞送和基因遞送。

       ⑤溫度變化驅(qū)動

       受到生物界微生物利用彈性在低雷諾數(shù)環(huán)境下打破運動的時間翻轉(zhuǎn)對稱性策略的啟發(fā)，有學(xué)者設(shè)計了一種能夠自組裝驅(qū)動的微米機器人。該機器人主要由烷烴液滴配合表面活性劑制備而成，由溫度變化引起的表面相變進行驅(qū)動。當溫度升高時，機器人則會收縮尾巴進行充電蓄力；當溫度下降時，機器人則會快速噴射出尾巴，依靠時間的不對稱性實現(xiàn)機器人的凈運動。這種溫度場控制的自組裝微米機器人為微納機器人的驅(qū)動控制提供了新的探索方向。

       3、生物驅(qū)動機器人

       生物界中存在著諸多的微觀生物能夠自主運動，如雜交脂質(zhì)體、精子、藻類微生物及趨磁細菌等。通過將這些微生物結(jié)合現(xiàn)在的制造技術(shù)，能夠制備出擁有特定功能的微型機器人，具有生物兼容性好、驅(qū)動效率較高及易于實現(xiàn)特定功能等諸多優(yōu)點。如：為了克服以往微電機表現(xiàn)出的低推動力，以及難以在高流量和具有復(fù)雜成分的血液中流動等問題，有學(xué)者研發(fā)設(shè)計了一種混合精子微電機，主要由精子帽（直徑約為5 μm）和精子組合而成。該機器人在血液中的游動速度為59~93 μm/s，它可以主動對抗流動的血液（連續(xù)和脈動），并執(zhí)行肝素貨物輸送的功能。在該種經(jīng)過生物雜交形成的系統(tǒng)中，精子鞭毛主要負責(zé)提供較高的推進力，組合而成的微觀結(jié)構(gòu)用于磁性引導(dǎo)和貨物運輸。同時，單個精子馬達可以在磁化后組裝成火車狀載體，允許將多個精子或醫(yī)療貨物運輸?shù)礁信d趣的區(qū)域，作為潛在的抗凝血劑治療循環(huán)系統(tǒng)中的血栓或其他疾病。

       還有研究設(shè)計了一種細菌生物雜交體，由攜帶微/納米材料的自推進細菌組成，可以在磁性控制下將藥物輸送到特定區(qū)域。該機器人在推進、有效載荷效率、組織穿透和時空操作方面表現(xiàn)優(yōu)良，能夠?qū)崿F(xiàn)三維生物基質(zhì)中的靶向定位和多刺激響應(yīng)藥物釋放。將負載光熱劑、化療分子的磁性納米顆粒及納米脂質(zhì)體以約90% 的效率整合到大腸桿菌上，能夠在磁場下穿過生物基質(zhì)并定殖腫瘤球體，通過近紅外刺激按需釋放藥物分子，為不同的醫(yī)療應(yīng)用提供刺激響應(yīng)療法。

       此外，以生物細胞或微生物驅(qū)動的納米機器人可以通過環(huán)境刺激(如病變組織釋放的化學(xué)物質(zhì))和外場驅(qū)動(如磁場或光)實現(xiàn)控制。例如，生物細胞中具有趨化特性的免疫細胞可以自主向炎癥部位移動并聚集，吞噬病原體?；诿庖呒毎纳矧?qū)動型機器人可有效降低甚至避免免疫攻擊和清除，是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點，常見的免疫細胞有中性粒細胞和巨噬細胞等。

       參考資料

       [1]張瑩,周辰,白春禮.納米機器人在靶向藥物遞送系統(tǒng)中的研究進展[J].科學(xué)通報,2022,67(10):948-958.

       [2]楊湛, 陳沁鍇, 吳征南,等. 微納機器人科學(xué)與技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢[J].前瞻科技, 2024, 3(3): 32-44.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。