中醫(yī)藥調(diào)控 JAK/STAT 信號(hào)通路治療銀屑病的研究進(jìn)展

       JAK-STAT通路與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，作為銀屑病治療的補(bǔ)充療法和替代藥物， 當(dāng)代中醫(yī)藥的應(yīng)用研究證明了其治療銀屑病的有效性，研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體、中藥有效成分、中藥復(fù)方和針灸對(duì)銀屑病治療中 JAK-STAT 通路均有明顯調(diào)節(jié)作用。

       1、中藥單體、有效成分通過(guò) JAK-STAT 通路調(diào)控治療銀屑病

       多種中藥單體或有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)JAK-STAT通路參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展，主要為苷類、生物堿類，它們通過(guò)調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路而糾正銀屑病免疫失調(diào)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而控制病情。

       厚樸酚為木脂素類化合物，提取自厚樸，具有抗炎、抗菌、抗過(guò)敏等作用。研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清IL-17、IL-23水平，從而降低TNF-α、JAK/STAT ( JAK2/STAT3) 、NF-κB 等蛋白表達(dá)，進(jìn)而對(duì)小鼠銀屑病皮損具有良好的改善作用。

       麻黃具有抗炎、抗菌、抗過(guò)敏等作用，可應(yīng)用于多種臨床疾病的治療。麻黃的主要成分為鹽酸麻黃 堿、鹽酸偽麻黃 堿、鹽酸甲基麻黃 堿等生物堿。應(yīng)用麻黃單味藥物的水煎劑灌胃咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)麻黃可以改善銀屑病皮損組織病理下的角化過(guò)度和炎性浸潤(rùn)，降低銀屑病病理評(píng)分系統(tǒng)（Baker）和銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）的分值，其機(jī)制與降低血清中 IL-6 的含量，抑制皮損中 IL-6、IL-17A、IL-17C mRNA 的表達(dá)，降低皮損中 STAT3、p-STAT3蛋白含量相關(guān)。

       雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、調(diào)節(jié)免疫等作用。研究報(bào)道，雷公藤多苷可降低銀屑病小鼠血清 TNF-α、IL-17、IL-23 水平及銀屑病皮損組織 JAK1、STAT3 蛋白表達(dá)，抑制 JAKs-STAT 信號(hào)通路的活化，進(jìn)而改善皮損炎癥。

       人參皂苷是人參中提取的天然化合物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可降低咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清 p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表達(dá)，降低炎癥因子IL-23、IL-17水平，抑制JAK1/2STAT3活化。

       氧化苦參堿是提取自苦參、山豆根等的活性生物堿，具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。研究表明，氧化苦參堿可通過(guò)降低炎癥因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表達(dá)來(lái)抑制JAK1、STAT3 表達(dá)，阻礙JAK/STAT 信號(hào)通路激活，進(jìn)而抑制KC 增殖，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化、平衡，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。

       丹皮酚是牡丹皮、徐長(zhǎng)卿的主要有效成分，具有抗炎、抗腫瘤、代謝調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛等作用。丹皮酚可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠皮損 microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表達(dá)，從而干預(yù) JAK/STAT 及其下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮免疫效應(yīng)。

       紫草素為萘醌類化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎等作用。紫草素能夠通過(guò)STAT3 信號(hào)通路抑制IFN-γ 誘導(dǎo)的IL-17過(guò)度分泌，并阻斷 JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制銀屑病小鼠模型皮損部位VEGF 表達(dá)，也可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子 IL-23，抑制Th17特異性免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。

       此外，研究發(fā)現(xiàn)商陸皂苷甲能有效降低銀屑病模型小鼠外周血 IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。白芍總苷可降低銀屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。土大黃提取物能調(diào)節(jié)咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠模型IL-23/IL-17軸。洋金 花提取物可抑制銀屑病小鼠 IL-17、TNF-α、NF-κB 等細(xì)胞因子水平，從而降低 IL-23、IL-8、IL-6 水平，還可升高 IL-10 水平。落新婦苷能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的Th17細(xì)胞分化，減少I(mǎi)L-17 釋放， 削弱Th17 細(xì)胞的JAK/STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

       2、中藥復(fù)方通過(guò)JAK-STAT 通路調(diào)控治療銀屑病

       清熱利濕飲、加味涼血消風(fēng)散、蜈蚣敗毒飲等可通過(guò) JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，其功效主要包括清熱、利濕、涼血、解毒、祛風(fēng)、止癢等。

       清熱利濕飲為中醫(yī)經(jīng)方龍膽瀉肝湯的變方，由龍膽草、黃芩、柴胡、牡丹皮、當(dāng)歸、金銀花、土茯苓、澤瀉、梔子、生地黃、車(chē)前子、甘草等組成，研究表明，該中藥方劑可以從動(dòng)物學(xué)和細(xì)胞學(xué)2個(gè)角度抑制IL-6的表達(dá)及其介導(dǎo)的JAK1/STAT3信號(hào)通路的激活，并可以影響下游IL-17A 的分泌水平，改善動(dòng)物模型中銀屑病樣的炎癥反應(yīng)。此外，研究發(fā)現(xiàn)該方劑對(duì)于IL-22、JAK1、TYK2、p-STAT3、STAT3等參與該通路中誘導(dǎo)、調(diào)控、磷酸化、信號(hào)終端的多個(gè)因子均具有干預(yù)作用。

       消銀解毒顆粒由水牛角、生地黃、牡丹皮、赤芍、忍冬藤、大青葉、紫草、甘草等組成，作用于體外經(jīng)植物血凝素（PHA）和 IL-6 共同誘導(dǎo)的人T淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞（Jurkat），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IL-6刺激后Jurkat細(xì)胞的增殖能力顯著提升，以10 μg·L-1質(zhì)量濃度時(shí)的增殖作用最為明顯，中藥方劑及其拆方均能夠顯著影響 JAK1、STAT3、gp130共3個(gè)指標(biāo)的基因及蛋白表達(dá)量，該實(shí)驗(yàn)較為精確的描繪出 IL-6/JAK1/STAT3 信號(hào)通路從誘導(dǎo)刺激、到受體結(jié)合、再到信號(hào)激活的整體過(guò)程，也體現(xiàn)出中醫(yī)藥涼血解毒法作用的核心機(jī)制。

       涼血消銀顆粒劑由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹參、槐花、生地、白茅根、水牛角、雞血藤、丹皮、熟地黃組成，具有清熱涼血、活血化瘀的功效。研究表明，涼血消銀顆粒劑可以降低銀屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23水平，升高SOCS1表達(dá)，從而緩解銀屑病癥狀。

       加味涼血消風(fēng)散由水牛角、生地黃、牡丹皮、連翹、僵蠶、地骨皮、紫荊皮、冬桑葉、白花蛇舌草、玄參、女貞子、旱蓮草、炙甘草等組成，研究證實(shí)，該方劑可以通過(guò)下調(diào) JAK3/STAT3信號(hào)通路，下調(diào)抑凋亡基因，上調(diào)促凋亡基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到緩解銀屑病的目的。中藥復(fù)方制劑加味涼血消風(fēng)散在 JAK/STAT 信號(hào)通路的 3 個(gè)家族亞型中均發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，包括IL-21介導(dǎo)的 JAK3/STAT3 環(huán)節(jié)、IL-22及IFN-γ 分別介導(dǎo)的 JAK/STAT 環(huán)節(jié)，該方劑的配伍體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)在血分癥疾治療中的“入血就恐耗血?jiǎng)友表殯鲅⒀?rdquo;的辨證理念和“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的治療先機(jī)，以涼血為核心，用養(yǎng)陰之妙法，散血熱，祛風(fēng)盛，以其治療急性進(jìn)展期銀屑病，將中醫(yī)理論圍繞 JAK/STAT 信號(hào)通路家族進(jìn)行了系統(tǒng)融合，也為同類方劑的微觀機(jī)制系列研究提供了較好的借鑒和思路。

       楮芍涼血湯由楮桃葉、白芍、連翹、黃連、金銀花、黃芩、生地黃、威靈仙、白花蛇舌草、細(xì)辛等組成，對(duì)血熱證銀屑病患者進(jìn)行了機(jī)制研究，結(jié)果顯示其可以通過(guò)調(diào)控 JAK3/STAT3 信號(hào)通路，改善銀屑病的 PASI 分值及灼熱、瘙癢、心煩等一系列血熱癥狀。

       養(yǎng)血解毒湯由土茯苓、生地黃、板藍(lán)根、丹參、當(dāng)歸、麥冬、玄參、雞血藤、草河車(chē)、車(chē)前子組成，對(duì)銀屑病模型鼠皮損組織中 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3的表達(dá)及 Th17 相關(guān)因子 IL-17A、IL-17C、IL-22、維甲酸受體相關(guān)孤兒受體 γ（t RORγt）進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)以涼血養(yǎng)血活血、祛濕解毒的名家驗(yàn)方可以抑制 STAT3 的磷酸化，減少Th17 細(xì)胞相關(guān)因子的分泌，由此改善模型的銀屑病樣皮損。

       丹參白疕消丸由丹參、烏梢蛇、全蝎、土鱉蟲(chóng)、大黃、蟬蛻、徐長(zhǎng)卿、山楂、板藍(lán)根、紅花、防風(fēng)、苦參、黃柏、蜈蚣、甘草等組成，其主要功效為養(yǎng)血活血。在干預(yù)銀屑病鼠模型中發(fā)現(xiàn)其藥物提取液能夠分別降低外周血中IL-23、IL-17、IL-22、IL-6的濃度及皮損中上述因子的mRNA 表達(dá)水平，并下調(diào)皮損中STAT3的蛋白表達(dá)量，進(jìn)一步提取鑒定發(fā)現(xiàn)，該方劑的有效成分為丹酚酸B、丹參酮Ⅱ A、鹽酸小檗堿、升麻素苷、苦參堿、甘草酸銨等。

       蜈蚣敗毒飲由蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、烏梢蛇、甘草等組成，對(duì)銀屑病小鼠模型血清、皮損組織中SOCS1、JAK2、STAT3，及其上游微小核糖核酸-155（microRNA-155）和下游Treg 細(xì)胞主導(dǎo)通路 IL-2-叉頭框蛋白 P3（FoxP3）-IL-10/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該方劑可以調(diào)控以 microRNA-155 介導(dǎo)的 SOCS1-JAK2/STAT3 信號(hào)通路從而影響 Treg 細(xì)胞功能，改善銀屑病模型的皮損指數(shù)評(píng)分。

       3、中醫(yī)外治法通過(guò)JAK-STAT 通路調(diào)控治療銀屑病

       體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，針灸、艾灸、火針、熱敏灸可通過(guò)JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，其主要具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。

       艾灸能夠刺激人體的免疫系統(tǒng)，其溫?zé)峁π苡绊懨庖呒?xì)胞、免疫因子， 改善免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可以降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠血清 IL-17A水平，抑制皮損組織 TNF-α、IL-1β、IL-6 mＲNA 表達(dá)，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)銀屑病皮損的改善。

       火針具有激發(fā)經(jīng)氣、扶正祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，火針可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠皮損組織 IL-17、IL-22、TNF-α mRNA 表達(dá)，抑制 pSTAT3 表達(dá)，進(jìn)而抑制 STAT3通路活化，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，改善銀屑病皮損。

       此外，研究發(fā)現(xiàn)，熱敏灸可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型大鼠外關(guān)穴筋膜 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表達(dá)。針灸可改善尋常型銀屑病患者皮損 PASI 評(píng)分， 降低血清IL-6、TNF-α水平。

       參考資料：

       [1]胡怡,武思仙,劉棟,等.中醫(yī)藥調(diào)控JAK-STAT通路治療銀屑病的研究進(jìn)展[J].中成藥,2024,46(02):531-536.

       [2]吳咚咚,曹珣,安月鵬.中醫(yī)藥調(diào)控JAK/STAT經(jīng)典信號(hào)通路辨治銀屑病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2023,29(01):258-269.

       作者簡(jiǎn)介：

       小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。