天然產(chǎn)物對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

       腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，人類在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中與腸道菌群形成了互利共生的關(guān)系。一旦受到宿主自身及外界環(huán)境變化的影響，宿主與菌群之間的平衡狀態(tài)就會(huì)被打破，導(dǎo)致腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，機(jī)體的各方面功能出現(xiàn)紊亂，進(jìn)而可能導(dǎo)致疾病。

       天然產(chǎn)物已被確定用于治療與腸道菌群紊亂相關(guān)的疾病，如腹瀉、肥胖、結(jié)直腸癌等。大量研究表明，天然產(chǎn)物通過(guò)直接抑制或促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成，使失衡的菌群恢復(fù)正常，從而對(duì)宿主健康產(chǎn)生影響。天然產(chǎn)物還可以使菌群代謝物的含量發(fā)生變化從而發(fā)揮藥理作用。這些代謝物主要包括短鏈脂肪酸、色氨酸、吲哚及其衍生物、膽汁酸和氧化三甲胺（TMAO），它們?cè)诰S持宿主腸道正常免疫功能中起到重要的作用。此外，天然產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)腸道菌群的分泌物，維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性，間接改變腸道菌群的組成和多樣性，例如，天然產(chǎn)物刺激腸道黏液分泌，為乳桿菌屬和阿克曼菌屬等細(xì)菌提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)。

       1、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群組成

       研究發(fā)現(xiàn)，靈芝提取物不僅可以降低由高脂肪飲食誘導(dǎo)的硬壁菌門/擬桿菌門的比例升高以及產(chǎn)內(nèi)毒素的蛋白菌水平，而且能保持腸屏障的完整性并減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生，將處理過(guò)的小鼠糞便移植給其他肥胖的小鼠，會(huì)重現(xiàn)由靈芝提取物所造成的有益代謝效應(yīng)。

       紅參和薏苡仁的提取物在體外均能促進(jìn)乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的生長(zhǎng)，抑制埃希氏菌、葡萄球菌及沙門菌等病原菌的生長(zhǎng)，同時(shí)應(yīng)用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型評(píng)價(jià)藥效，結(jié)果表明紅參和薏苡仁的提取物均能改善腸道菌群失調(diào)和結(jié)腸炎癥狀，且紅參提取物的效果更好。

       小檗堿可以降低致病菌脫硫弧菌屬的豐度，增加有益菌黏液真桿菌的豐度，從而緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）癥狀。小檗堿可以增加厚壁菌門菌株豐度，降低擬桿菌門菌株豐度，導(dǎo)致短鏈脂肪酸含量發(fā)生改變，如下調(diào)短鏈脂肪酸中的乙酸和丙酸的含量，增加異戊酸的含量。

       柑橘類果實(shí)中的聚甲氧基黃酮能顯著增加乳桿菌屬和阿克曼菌屬等細(xì)菌的豐度，從而豐富腸道菌群的組成。此外，聚甲氧基黃酮還可以促進(jìn)卵形擬桿菌的生長(zhǎng)，降低厚壁菌門與擬桿菌門菌株的比例，說(shuō)明其能夠調(diào)節(jié)腸道有益菌群，增加有益菌的數(shù)量，從而減少高脂飲食小鼠的脂質(zhì)積累，減輕代謝綜合征。

       番石榴多糖可以恢復(fù)厚壁菌門與擬桿菌門菌株的比例，促進(jìn)梭菌屬 XIVa 等有益菌的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制炎癥相關(guān)細(xì)菌的生長(zhǎng)，研究結(jié)果表明番石榴多糖通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的代謝水平。

       廣藿香（Pogostemon cablin(Blanco) Benth.）提取物（廣藿香醇、廣藿香酮和 β-廣藿香烯）可以顯著增加溶纖維丁酸弧菌、空腸梭菌和均勻真桿菌等有益菌的豐度，證明廣藿香能夠改善腸道菌群，產(chǎn)生類似益生元的作用。

       趕黃草（Penthorum chinense Pursh）提取物可以降低產(chǎn)生膽鹽水解酶的腸道菌群的相對(duì)豐度，如梭菌屬 IV、乳桿菌屬和梭菌XIVa。這些細(xì)菌的減少可以抑制牛磺膽酸的解離，從而改善高脂飲食誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝小鼠的癥狀。

       此外，中藥絞股藍(lán)中提取的皂苷可以促進(jìn)腸道有益菌定植，降低硫酸鹽還原菌的豐度，抑制 ApcMin/+小鼠的惡病質(zhì)樣癥狀。黨參、云木香、大白茅和川楝的提取物也可以增加腸道中抗菌肽的含量，顯著影響腸道菌群組成。

       2、保護(hù)腸道黏膜屏障功能，防止腸菌移位

       天然產(chǎn)物除了能影響腸道菌的組成和數(shù)量外，還能間接通過(guò)保護(hù)腸黏膜屏障，影響菌群的定位。正常腸黏膜屏障能有效防止腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素穿過(guò)腸黏膜，避免了腸源性感染。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)作為天然產(chǎn)物主要來(lái)源的中藥及其復(fù)方和制劑對(duì)腸黏膜屏障具有明顯的保護(hù)作用。

       在研究大黃對(duì)膿毒癥幼豬腸道屏障的保護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)，大黃治療組腸上皮細(xì)胞凋亡明顯降低，緊密連接蛋白 ZO-1，Occludin mRNA 的表達(dá)較模型組明顯增強(qiáng)，電鏡顯示緊密連接相對(duì)完整，且TNF-α mRNA表達(dá)減弱，IL-10 mRNA 表達(dá)增強(qiáng)，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增加，這說(shuō)明大黃通過(guò)抗炎、抗氧化損傷，減輕腸道上皮細(xì)胞凋亡，增加緊密連接蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮保護(hù)膿毒癥幼豬腸黏膜屏障的作用。

       苦參堿能夠促進(jìn)閉鎖小帶蛋白 1、閉合蛋白等緊密連接蛋白的表達(dá)，增加產(chǎn)生黏蛋白的細(xì)胞，提高黏蛋白-2 的表達(dá)，從而增強(qiáng)腸道固有層黏膜的防御功能，防止致病菌入侵，重塑腸道菌群的組成，有效改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC 小鼠癥狀。

       人參皂苷 Rg1 可以提高乳桿菌屬等菌群的豐度，調(diào)節(jié) Trp 代謝，增加煙酰胺、吲哚-3-甲醛、3-吲哚丙酸代謝物含量，從而增強(qiáng)腸道屏障的保護(hù)作用，降低潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的炎癥水平。

       從裙帶菜提取的多糖通過(guò)維持黏蛋白結(jié)構(gòu)的完整性，降低脂多糖水平，減輕結(jié)腸組織損傷程度，重塑高脂飲食小鼠的腸道菌群，從而改善代謝綜合征和腸道炎癥。

       在復(fù)方中藥清腸栓對(duì)三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜通透性的影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，清腸栓能有效抑制結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸通透性的升高，改善腸黏膜屏障功能，促進(jìn)潰瘍愈合。

       中藥制劑參附注射液能抑制腸組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB 的表達(dá)，減少腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1 及誘生型一氧化氮合酶的生成，從而對(duì)急性壞死性胰腺炎大鼠腸黏膜屏障起保護(hù)作用。

       3、對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)

       腸道微生物的代謝產(chǎn)物，如氨基酸、維生素、膽汁酸、短鏈脂肪酸、吲哚及其衍生物等，對(duì)機(jī)體病理狀態(tài)有調(diào)控作用，是腸道菌群改善疾病發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，天然藥對(duì)腸道菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用與機(jī)體生理病理過(guò)程極其相關(guān)，因此維護(hù)腸道菌群平衡及調(diào)控微生物功能性代謝產(chǎn)物生成是天然產(chǎn)物作用機(jī)制研究的新途徑和熱點(diǎn)。

       ①維生素與氨基酸

       機(jī)體腸內(nèi)益生菌如雙歧桿菌等，能生成多種機(jī)體新陳代謝必須而又無(wú)法自身合成的維生素，如B族維生素，維生素K，泛酸、煙酸等。部分腸道微生物還能合成機(jī)體無(wú)法表達(dá)的氨基酸，如苯丙氨酸、天門冬氨酸和纈氨酸等?；谥兴幩木訙愚较愕人幉闹匦陆M方的七味白術(shù)散對(duì)小兒腸炎、脾虛濕盛型腹瀉等有較好的轉(zhuǎn)歸效果。研究表明，七味白術(shù)散可促進(jìn)雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等益生菌的生長(zhǎng)，并促進(jìn)酵母菌氨基酸和B族維生素的表達(dá)量，提高酵母酶的催化活性，促進(jìn)腸道的消化及吸收功能等。

       ②短鏈脂肪酸

       腸道乳酸菌、雙歧桿菌等代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，能夠維持電解質(zhì)平衡、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等。葛根素可以增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠腸道中總短鏈脂肪酸的含量，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞和腸黏膜組織中各種免疫細(xì)胞的功能，從而維持腸黏膜的完整性，降低炎癥發(fā)生率，改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的癥狀。補(bǔ)氣健脾的四君子湯，可有效抑制腸道內(nèi)有害菌，促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，恢復(fù)炎癥大鼠的菌群穩(wěn)態(tài)，間接增加短鏈脂肪酸的代謝。黃連解毒湯，金芪降糖片和瀉心湯是常用于防治代謝性疾病的中藥復(fù)方，其能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌及短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，改善糖脂代謝，調(diào)控多種生理病理反應(yīng)嵋“。

       ③氧化三甲胺與膽汁酸

       氧化三甲胺是由肝臟中的黃素單氧酶氧化腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物三甲胺而形成的。研究表明氧化三甲胺可顯著減弱酶對(duì)膽固醇的代謝作用，過(guò)多的膽固醇堆積極易引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病。研究表明，白藜蘆醇可通過(guò)優(yōu)化腸道微生物結(jié)構(gòu)，減少氧化三甲胺的生成和膽汁鹽的重吸收，上調(diào)膽汁鹽水解酶的活性，促進(jìn)膽固醇的代謝，降低機(jī)體患病風(fēng)險(xiǎn)。

       參考資料

       [1]丁勁文,林媛,蔣建東.腸道菌群與天然產(chǎn)物的相互作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2024,19(01):52-56.

       [2]祖先鵬,林璋,謝海勝,等.中藥有效成分與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2016,41(10):1766-1772.

       [3]袁富威,雍燕,張桂君,等.中藥與動(dòng)物腸道菌群相互作用干預(yù)機(jī)體機(jī)能研究進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2023,44(03):89-93.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。