天然活性成分治療阿爾茨海默病研究進(jìn)展（上篇）

       阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，多發(fā)于65歲以上老年人群。目前，AD發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，其機(jī)理復(fù)雜，發(fā)生發(fā)展涉及多種機(jī)制，基于AD的病理特征，主要包括Aβ學(xué)說(shuō)、tau蛋白學(xué)說(shuō)、膽堿能損傷學(xué)說(shuō)、免疫炎癥學(xué)說(shuō)和腸道微生物群等。天然產(chǎn)物中蘊(yùn)涵多樣化的活性成分，具有多組分、多靶點(diǎn)作用的特色和優(yōu)勢(shì)，符合AD多因素、多種病理機(jī)制的神經(jīng)系統(tǒng)性病變發(fā)病特點(diǎn)。隨著現(xiàn)代化分離鑒定技術(shù)的不斷優(yōu)化，從天然產(chǎn)物中篩選發(fā)現(xiàn)高效、高選擇性、低毒性的靶向抗AD活性成分成為抗AD藥物研發(fā)的重要途徑之一。

       1、多糖類

       多糖是能夠維持生命活動(dòng)的鏈狀聚合物，通過(guò)醛糖或酮糖脫水形成的糖苷鍵線性或分枝連接而成，普遍存在于植物、動(dòng)物和微生物組織中。具有藥效作用的活性多糖主要存在于菌類、藻類、根莖類藥材中。其中有抗AD藥理作用的多糖主要包括五味子多糖、當(dāng)歸多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、絞股藍(lán)多糖、枸杞多糖、樺褐孔菌多糖、平菇菌多糖、灰樹(shù)花多糖、黃精多糖、阿里紅多糖、紅豆杉多糖、姬松茸多糖、肉蓯蓉多糖、山茱萸多糖等。當(dāng)歸多糖和地黃多糖均可通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能、抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)改善記憶障礙。枸杞多糖能夠減少淀粉樣病理，促進(jìn)AD小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，提高受損的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）。蒸制黃精多糖可通過(guò)Nrf2/血紅素氧合酶-1（HO-1）信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和突觸損傷來(lái)減輕AD。肉蓯蓉多糖能夠恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，緩解氨基酸失衡、外周炎癥和氧化應(yīng)激，從而改善D-gal誘導(dǎo)的衰老模型小鼠的認(rèn)知能力。

       2、皂苷類

       皂苷類皂苷是由皂苷配基與糖、糖醛酸等縮合而成的苷類化合物，結(jié)構(gòu)上分為甾體皂苷和三萜皂苷。目前皂苷類成分治療 AD 的報(bào)道中，研究較多的是三七及人參皂苷?，F(xiàn)代藥理研究表明皂苷類化合物主要通過(guò)減輕Aβ聚集、抗氧化應(yīng)激損傷、抗神經(jīng)元損傷、降低Tau蛋白磷酸化水平、調(diào)控 ACh代謝等作用，改善 AD引起的腦損傷。細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷源自遠(yuǎn)志的根部，通過(guò)維持鈣蛋白酶系統(tǒng)穩(wěn)定，抑制氧化應(yīng)激、鐵死亡和神經(jīng)元凋亡等多種途徑改善突觸損傷和記憶障礙。人參皂苷CK是二醇型人參皂苷在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物；研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK通過(guò)調(diào)控APP及相關(guān)剪切和降解酶，調(diào)節(jié)Aβ單體生成和清除之間的平衡，與Aβ 單體結(jié)合抑制Aβ聚集體的形成，并能激活Nrf2通路，抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化損傷，減少神經(jīng)元凋亡，改善神經(jīng)元突觸功能障礙。人參皂苷Rk3是熱處理人參中一種重要而罕見(jiàn)的皂苷，通過(guò)激活單磷酸腺苷活化蛋白激（AMPK）/Nrf2通路產(chǎn)生抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，有效地減輕小鼠的認(rèn)知障礙和病理，且治療效果優(yōu)于陽(yáng)性藥多奈哌齊。

       3、酚類

       紫檀芪是白藜蘆醇的甲基化衍生物，研究發(fā)現(xiàn)紫檀芪可以顯著減少AD小鼠腦內(nèi)Aβ聚集，抑制神經(jīng)炎癥，體外研究進(jìn)一步證實(shí)紫檀芪可阻斷Toll樣受體4（TLR4）和髓樣分化蛋白 2（MD2）的相互作用，抑制 TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并通過(guò)自噬依賴機(jī)制調(diào)控細(xì)胞對(duì)Aβ1-42寡聚體（oAβ1-42）的內(nèi)吞作用。此外，紫檀芪還通過(guò)激活SIRT1/核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路發(fā)揮抗氧化作用，抑制線粒體依賴的細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)元的可塑性。天麻素是從天麻的干燥根塊中提取的有機(jī)化合物，可通過(guò)部分靶向“微生物-腸-腦”軸和減輕神經(jīng)炎癥，維持腸道屏障和BBB完整性來(lái)改善AD小鼠模型的記憶。紅景天苷是紅景天的主要活性成分，可直接與Nrf2結(jié)合并抑制Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）-Nrf2復(fù)合物的形成，進(jìn)而促進(jìn)Nrf2介導(dǎo)的SIRT3轉(zhuǎn)錄發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)突起和線粒體的作用；還可靶向 NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體抑制細(xì)胞焦亡，防止神經(jīng)元損傷。此外，紅景天苷可激活 Nrf2/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）軸和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制神經(jīng)元鐵死亡，并能減少 CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、MG 活化和炎癥反應(yīng)，改善AD小鼠認(rèn)知障礙、Aβ積累和神經(jīng)元丟失。

       4、黃酮類

       黃酮類化合物是經(jīng)苯丙氨酸途徑合成的一類化合物，普遍存在于中草藥中。其在植物體內(nèi)多與糖類結(jié)合成苷，或以游離的形式存在。天然黃酮類化合物可分為黃酮類、黃酮醇類、雙氫黃酮類、雙氫黃酮醇類、查耳酮類、異黃酮類等。現(xiàn)代藥理研究表明黃酮類化合物可以從多靶點(diǎn)改善AD模型動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙、減輕AD癥狀、抑制AD進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，川陳皮素、木犀草素能降低活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽（GSH）及線粒體膜電位，減輕AD 模型氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。川陳皮素還可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB通路抑制神經(jīng)炎癥，通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT）1/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子 O3a（Fox O3a）通路增強(qiáng)自噬，同時(shí)減輕膽堿能神經(jīng)變性和病理蛋白沉積，發(fā)揮其抗 AD 作用。木犀草素可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）依賴的途徑調(diào)節(jié)β淀粉樣前體蛋白水解酶1（BACE1）活性，并上調(diào) IDE水平，從而抑制 Aβ 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、線粒體損傷和神經(jīng)元凋亡。研究發(fā)現(xiàn)蘆丁能夠通過(guò)抑制p-Tau的產(chǎn)生和聚集治療AD。柚皮素、金雀異黃酮均可通過(guò)激活自噬促進(jìn)AD相關(guān)病理蛋白的降解清除。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，不僅能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)胰島素信號(hào)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）表達(dá)及APP加工途徑，抑制Aβ積累和Tau 磷酸化；還可以調(diào)節(jié)BDNF/酪氨酸蛋白激酶受體B（Trk B）信號(hào)通路修復(fù)神經(jīng)元損傷，增強(qiáng)突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶障礙。此外，淫羊藿苷和金雀異黃酮還可通過(guò)抑制ERS介導(dǎo)的凋亡途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。黃芩素主要來(lái)源于黃芩干燥根，黃芩素不 僅抑制CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）/NF-κB 通路調(diào)控MG表型轉(zhuǎn)化，減輕神經(jīng)炎癥；還可通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸二酯酶（PDE）2A/PDE4亞型依賴的神經(jīng)保護(hù)途徑，上調(diào)突觸相關(guān)蛋白表達(dá)，改善小鼠記憶障礙和神經(jīng)元萎縮。槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷能調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，改善腦內(nèi)炎癥和胰島素抵抗，減輕Aβ 聚集和Tau磷酸化。

       參考資料

       [1]黃丹蓉,程亞敏,馮紫涵,等.基于靶點(diǎn)機(jī)制的抗阿爾茨海默病天然活性成分研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2023,35(10):1808-1819.

       [2]曹珊,陳智慧,秦靜琪,等.中藥及其有效成分治療阿爾茨海默病研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2024,30(10):258-268.

       [3]杜正彩,胡潤(rùn)華,李瑞林,等.治療阿爾茨海默病中藥化學(xué)成分及機(jī)制的研究概況[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2024,30(05):236-245.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。

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