慢性鼻竇炎是一種常見的耳鼻咽喉科疾病，臨床上分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）兩種類型。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國慢性鼻竇炎的發(fā)病率約為13%，其中CRSwNP約占25%-30%，預(yù)計(jì)中國CRSwNP現(xiàn)有患者量大約為0.28-0.35億。
CRSwNP病程較長，至少12周，臨床表現(xiàn)為鼻塞、鼻涕、面部疼痛或壓力以及嗅覺喪失。而且，CRSwNP具有免疫異質(zhì)性，患者常因疾病遷延不愈、反復(fù)發(fā)作而影響生活質(zhì)量。
CRSwNP治療以鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)為主，但至少20%的患者需再次手術(shù)，而且隨訪時(shí)間越長，CRSwNP患者復(fù)發(fā)和再手術(shù)的比例越高。
生物制劑的發(fā)展給CRSwNP等多種疾病帶來了治療革命，目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)3款生物制劑用于治療CRSwNP，即Dupixent（度普利尤單抗）、Xolair（奧馬珠單抗）和Nucala（美泊利珠單抗）。這三款藥物作用于不同的靶點(diǎn)，除被批準(zhǔn)用于治療CRSwNP，還被批準(zhǔn)用于治療其他免疫及炎性疾病，如哮喘、特應(yīng)性皮炎等。市場(chǎng)表現(xiàn)上，Dupixent已進(jìn)入百億美元行列，2023年全球銷售額高達(dá)117億美元。
Dupixent是賽諾菲和再生元合作開發(fā)的一款I(lǐng)L-4Rα靶向人源化單抗，可抑制IL-4和IL-13通路的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制2型炎癥反應(yīng)。2019年6月，該藥被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合其他藥物，用于治療病情控制不足的CRSwNP成人患者。此外，Dupixent用于治療CRSwNP青少年患者的sBLA正在FDA接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年9月15日。
Xolair是羅氏和諾華聯(lián)合開發(fā)的一款抗IgE單抗，2020年8月被批準(zhǔn)作為鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇（INC）的附加（add-on）療法，用于治療采用INC不能充分控制病情的嚴(yán)重CRSwNP成人患者（≥18歲）。
Nucala是GSK開發(fā)的一款抗IL-5單抗，2021年7月被FDA批準(zhǔn)用于對(duì)INC應(yīng)答不足，18歲及以上成人CRSwNP患者的附加維持治療。
此外，目前還有多款在研CRSwNP新藥，詳見下表。這些在研藥物作用靶點(diǎn)比較集中，主要是IL-4Rα和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。
研發(fā)進(jìn)度上，康諾亞的司普奇拜單抗（CM310）進(jìn)展較快，其CRSwNP適應(yīng)癥已被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。該藥是一款針對(duì)IL-4Rα的高效、人源化單抗，通過靶向IL-4Rα，可雙重阻斷IL-4及IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。2023年12月，司普奇拜單抗治療CRSwNP的3期臨床研究（CM310-102208）完成雙盲治療期數(shù)據(jù)揭盲及初步統(tǒng)計(jì)分析，臨床數(shù)據(jù)達(dá)到主要終點(diǎn)。
TQH2722、QX005N等幾款I(lǐng)L-4Rα靶向單抗治療CRSwNP的臨床試驗(yàn)進(jìn)入2期階段。其中TQH2722是正大天晴與博奧信生物共同開發(fā)的一款I(lǐng)L-4Rα靶向人源化單抗，已公布的1期臨床研究結(jié)果顯示其具有良好的安全性和耐受性。
QX005N是荃信生物開發(fā)的一款I(lǐng)gG4型人源化單抗，2024年1月被CDE納入突破性治療品種，用于治療成人中重度結(jié)節(jié)性癢疹。
GR1802是智翔金泰自主研發(fā)的一款重組全人源抗IL-4Rα單抗，其中重度特應(yīng)性皮炎、中重度哮喘適應(yīng)癥進(jìn)展較快，預(yù)計(jì)將于2026、2027年獲批上市。
SHR-1819是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種IL-4Rα靶向重組人源化單抗，2023年5月其治療CRSwNP的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)。
SSGJ-611是三生國健自主創(chuàng)新研發(fā)的一種獨(dú)特的擁有全新氨基酸序列的人源化抗IL-4Rα單抗，其治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的臨床試驗(yàn)進(jìn)入3期階段。
用藥方面，上述這幾款I(lǐng)L-4Rα靶向單抗均通過皮下注射給藥，大多每2周給藥一次，其中SSGJ-611可以每2周或4周給藥一次。
值得一提的是，IL-4Rα靶向藥因獨(dú)特的藥理特性和臨床應(yīng)用前景，市場(chǎng)潛力巨大。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示：全球IL-4Rα靶向療法的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期將于2030年達(dá)到287億美元，我國IL-4Rα靶向療法市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期將于2030年達(dá)到282億元人民幣。期待更多的IL-4Rα靶向療法被批準(zhǔn)治療CRSwNP。
GSK的Depemokimab也被開發(fā)用于治療CRSwNP。該藥是在3期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估的首個(gè)IL-5靶向超長效生物制品，能夠與IL-5以高親和力結(jié)合，僅需每半年注射一次。2024年5月，GSK宣布Depemokimab治療嚴(yán)重哮喘的兩項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)SWIFT-1和SWIFT-2取得積極結(jié)果。
Tezepelumab、CM326、TQC2731等幾款TSLP靶向單抗也被開發(fā)用于治療CRSwNP，其中Tezepelumab是安進(jìn)與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的一款TSLP靶向人源化單抗，已于2021年12月被FDA批準(zhǔn)用于12歲及以上重癥哮喘患者的附加維持治療。目前，該藥治療CRSwNP的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段。
CM326是康諾亞開發(fā)的一款靶向TSLP的重組人源化單抗，TQC2731是正大天晴與博奧信合作開發(fā)的一款抗TSLP單抗。SHR-1905是恒瑞自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的TSLP靶向單抗，2023年5月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療CRSwNP。值得一提的是，2023年8月，恒瑞醫(yī)藥將SHR-1905在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)力授權(quán)給One Bio，交易總金額超10億美元。
目前TSLP靶向藥雖未被批準(zhǔn)用于治療CRSwNP，但其整體較IL-4Rα靶向藥有一個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)，大多只需每4周給藥一次，而IL-4Rα靶向藥大多需要每2周給藥一次。
總結(jié)
作為一種常見的耳鼻咽喉科疾病，慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的治療隨著生物制劑的出現(xiàn)也迎來了不錯(cuò)進(jìn)展。目前，全球已批準(zhǔn)3款生物制劑用于治療CRSwNP，而以這三款藥物為代表的多款同靶點(diǎn)藥物，即IL-4Rα和TSLP靶向單抗也被開發(fā)用于治療CRSwNP，其中康諾亞司普奇拜單抗治療CRSwNP的上市申請(qǐng)已被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。此外，部分在研CRSwNP藥物具有更好的給藥優(yōu)勢(shì)，可以4周或半年給藥一次。期待未來監(jiān)管機(jī)構(gòu)早日批準(zhǔn)療效更佳、給藥更便捷的CRSwNP新藥。
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