家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)，也被稱為Ⅰ型原發(fā)性高脂蛋白血癥(T1HLP)或脂蛋白脂肪酶缺乏癥(LPLD)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。FCS通常由多種單基因（如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突變或復合/雙重雜合突變引起，從而使LPL的活性下降或功能缺失，導致血漿中乳糜微粒(CM)濃度升高和高三酰甘油血癥(HTG)。乳糜微粒是腸細胞在吸收后狀態(tài)下合成和分泌的富含TG的脂蛋白。
FCS多始于兒童期、青少年期或成年早期，主要臨床特征包括急性發(fā)作性腹痛、乏力、皮膚黃色瘤、肝脾腫大、視網(wǎng)膜脂質(zhì)癥、反復發(fā)作急性胰腺炎(AP)及神經(jīng)癥狀，如易怒、記憶喪失和抑郁，嚴重者影響患者的生活質(zhì)量。
FCS治療現(xiàn)狀
FCS治療目的包括降低發(fā)生胰腺炎的風險、減輕因血漿TG水平升高相關的短期臨床癥狀。由于FCS患者缺乏分解代謝脂肪的能力，對標準降脂藥物反應不佳。
目前，全球獲批治療FCS的藥物有限，僅有Glybera(alipogene tiparvovec) 和Waylivra（volanesorsen）。其中Glybera（alipogene tiparvovec）是UniQure公司開發(fā)的一款AAV基因療法，其以AAV為載體將治療基因LPL轉導入肌細胞，從而使相應的細胞能夠產(chǎn)生一定數(shù)量的脂蛋白脂酶，起到緩解疾病的作用。2012年11月，Glybera在歐盟被批準用于治療嚴格限制脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴重或反復胰腺炎發(fā)作的FCS。但由于定價太高、市場需求受限等因素，2017年Glybera退市。
Waylivra是Akcea和Ionis公司聯(lián)合開發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，旨在減少ApoC-III的產(chǎn)生（ApoC-III是載脂蛋白C家族中含量最豐富的一類，主要在肝臟中合成，是血清TG的關鍵調(diào)節(jié)因子），2019年5月在歐盟被批準輔助飲食控制，用于治療對飲食控制和降甘油三酯療法一直控制不佳、存在胰腺炎高風險的成人FCS。
已公布的Waylivra針對FCS的3期臨床試驗APPROACH（NCT02211209）數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，volanesorsen能顯著降低FCS患者的甘油三酯（TG）水平（76.5% Vs 17.6%）。
除了獲批治療FCS，Waylivra在巴西還被批準用于治療家族性部分脂肪營養(yǎng)不良(FPL)，成為全球首個獲批治療FPL的藥物。不過，Waylivra在美國進展不順，F(xiàn)DA處于安全性考慮，曾拒絕批準其治療FCS。
在研FCS藥物研究進展
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球還有幾款在研FCS新療法，詳見下表。這幾款藥物均作用于apoC-III，且部分藥物進入臨床后期。
全球部分在研FCS療法
資料來源：公開資料
Olezarsen：3期臨床成功，即將申請上市
Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結合的反義寡核苷酸，靶向肝臟APOC III mRNA，選擇性地抑制APOC III的合成。2023年1月，該藥被FDA授予治療FCS的快速通道資格。
2023年9月，Ionis公司宣布Olezarsen治療FCS的3期臨床試驗Balance取得積極結果，達到主要療效終點，能夠顯著改善患者的甘油三酯水平，同時展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。Balance試驗是一項全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組66例成人FCS患者，研究中患者按1:1:1比例隨機皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰劑，每4周1次，持續(xù)53周。
研究數(shù)據(jù)顯示：6個月時，80mg Olezarsen治療組患者的甘油三酯水平較安慰劑組顯著降低（p=0.0009）；12個月時，80mg Olezarsen治療組患者的甘油三酯水平持續(xù)改善。而且，與安慰劑相比，80mg Olezarsen治療組患者急性胰腺炎事件減少了100%（Olezarsen組0例，安慰劑組11例）。接受Olezarsen 80mg治療后，apoC-III也減少75%以上。不過，50mg Olezarsen治療組在降低甘油三酯的主要終點方面并未達到統(tǒng)計學顯著性。
基于該研究結果，Ionis公司計劃于2024年向FDA以及歐盟提交Olezarsen 治療FCS的新藥申請。
ARO-APOC3：獲FDA通道資格，可3個月給藥一次
ARO-APOC3是一種皮下給藥、靶向ApoC-III的小干擾RNA（siRNA）藥物，通過特異性靶向和沉默APOC-III mRNA，減少肝臟內(nèi)apoC-III的生成，使VLDL和乳糜微粒殘留物更好地清除。2019年7月，ARO-APOC3被FDA授予治療FCS的孤兒藥資格。2023年3月，該療法又被FDA授予快速通道資格，用于降低FCS成年患者的甘油三酯。
2021年AHA（美國心臟協(xié)會）上公布的1/2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：在FCS患者中，ARO-APOC3可將甘油三酯水平降低91%。目前，該藥針對FCS的3期臨床試驗PALISADE正在進行，關鍵數(shù)據(jù)今年上半年有望讀出。此外，該藥還有一個很大優(yōu)勢，給藥間隔比較長，只需每3個月或6個月打一針，就可以有效控制血脂。
VSA001：中國3期臨床試驗完成入組
VSA001是靶向ApoC-III的siRNA藥物，2023年9月被CDE納入突破性治療品種，用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平。2024年1月，維亞臻宣布VSA001已順利完成中國FCS 3期臨床試驗超過36例全部患者入組，并計劃于2025年第一季度完成該臨床試驗的全部終點評價，以支持后續(xù)的新藥注冊上市申請。
不過考慮到維亞臻是由Arrowhead與維梧資本聯(lián)合創(chuàng)立，且與Arrowhead建立了長期合作關系。筆者推測VSA001可能就是從Arrowhead引進的ARO-APOC3。
RBD5044：我國藥企研發(fā)，1期試驗已啟動
RBD5044基于瑞博生物RIBO-GalSTAR? 肝靶向遞送技術開發(fā)的一款旨在治療高甘油三酯血癥的GalNAc綴合siRNA藥物，可以抑制肝細胞ApoC-III表達，上調(diào)脂蛋白脂肪酶和肝細胞受體介導的殘余顆粒攝取，促進富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，實現(xiàn)降低血液中TG水平的目標。
非臨床安全性和有效性研究數(shù)據(jù)顯示，RBD5044具有潛在同類領先的有效性和較長藥效持續(xù)時間。2022年11月，RBD5044在澳大利亞的首次人體臨床試驗啟動。
總結
作為一種罕見病，家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)治療領域幾近空白，曾獲批的Glybera因定價高等因素撤市，Waylivra僅在部分國家和地區(qū)獲批上市。FDA因Waylivra在臨床試驗中存在血小板減少和出血相關的安全性，拒絕批準其上市申請。不過，罕見病雖然患者群體相對較小，但藥企并未放棄FCS領域新藥的研發(fā)。
在研FCS藥物幾乎均作用于ApoC-III靶點，其中Olezarsen進展最快，3期臨床已取得積極結果，預計今年將申請上市。此外，罕見病藥物大多定價太高，如何惠及更多罕見病患者也是藥企和監(jiān)管部門需要考慮的點。
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