日前，艾伯維「Livmoniplimab 注射液」在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療肝細胞癌。
Livmoniplimab(ABBV-151/ARGX-115)一款人源化抗GARP(LRRC32)/TGFβ1單抗，最早由Argenx公司與比利時天主教魯汶大學(xué)Duve研究所合作開發(fā)，其利用Argenx特有的SIMPLE Antibody技術(shù)平臺，通過以GARP為靶點，阻止抑制免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的產(chǎn)生。
2016年4月，艾伯維與Argenx公司就Livmoniplimab達成合作協(xié)議，交易總額6.85億美元。2018年8月，艾伯維獲得該藥的獨家許可。
目前，Livmoniplimab被開發(fā)聯(lián)合PD-1抑制劑Budigalimab治療肝細胞癌、NSCLC等晚期/進展性實體瘤，其中Livmoniplimab+Budigalimab+化療治療NSCLC的臨床試驗已進入3期階段。
關(guān)于GARP/TGF-β1及其靶點進展
GARP（糖蛋白A主導(dǎo)重復(fù)序列）是Lrrc32基因編碼的一個分子量為72 kDa的I型跨膜蛋白，由662個氨基酸組成。GARP是潛伏性轉(zhuǎn)化生長因子-β1（LTGF-β1）的對接受體，在調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Tregs）、活化的B細胞和血小板上大量表達。而且，研究發(fā)現(xiàn)許多預(yù)后不良的癌癥都出現(xiàn)GARP表達增加。
GARP是TGF-β1表達和激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過與LTGF-β1結(jié)合，將LTGF-β1集中在細胞表面并增強其活性。在細胞表面，GARP與LTGF-β1復(fù)合物與整合素（αVβ6和αVβ8）結(jié)合，釋放活性TGF-β1。而TGF-β1是一種多效性細胞因子，在細胞增殖、發(fā)育、凋亡、纖維化、血管生成、傷口愈合和癌癥等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。
GARP/TGF-β1是Treg細胞具有免疫抑制功能的核心機理之一。研究發(fā)現(xiàn)，GARP通過調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)支持TGF-β1驅(qū)動的癌細胞生長和擴散，并有利于腫瘤免疫逃避?；钚訲GF-β1通過直接抑制CD8+細胞毒性T細胞（CTL）的克隆擴增和細胞毒性，損害適應(yīng)性抗腫瘤免疫。
GARP/TGF-β1被認為是腫瘤治療的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已有幾款藥物進入臨床試驗階段，詳見下表。整體來看，在研GARP/TGF-β1靶向藥相對較少，且大多處于早期臨床，此外，BMS、先聲藥業(yè)在該領(lǐng)域也有布局，但相關(guān)藥物處于臨床前階段。
資料來源：公開資料
具體品種上，第一三共的DS-1055a是一種具有增強 ADCC 活性的人源化抗GARP單抗，其通過消耗活化的GARP陽性Treg 細胞顯示增強的抗腫瘤免疫力，目前正在實體瘤患者中開展1期臨床試驗。
濟民可信的JYB1907是其自主研發(fā)的一款GARP/TGF-β1靶向重組人源化單抗，通過特異性結(jié)合GARP/TGF-β1，阻斷GARP介導(dǎo)的TGF-β1的釋放，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應(yīng)，提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。
臨床前研究顯示JYB1907具有良好的安全性和有效性：在多種人腫瘤細胞PBMC人源化腫瘤動物模型中，JYB1907表現(xiàn)出不同程度的腫瘤生長抑制作用，其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可觀察到超過一半比例的小鼠腫瘤完全消退。此外，JYB1907聯(lián)合抗PD-L1抗體在A375人黑色素瘤模型中誘導(dǎo)了部分小鼠的腫瘤完全消退，顯著優(yōu)于抗PD-L1抗體單用的抑瘤效果。2023年1月，JYB1907在美國獲批臨床，2023年6月在國內(nèi)獲批臨床。
HLX60是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗GARP單抗，通過與GARP結(jié)合，特異性阻斷GARP介導(dǎo)的TGF-β1的釋放，從而解除TGF-β1形成的免疫抑制，提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。而且，HLX60還可以通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用清除GARP陽性腫瘤細胞和Tregs等免疫抑制性細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。
臨床前研究結(jié)果顯示：HLX60與斯魯利單抗(PD-1單抗)聯(lián)用的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于斯魯利單抗或HLX60的單藥治療效果。2022年8月，該藥聯(lián)合斯魯利單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤的1期臨床試驗在澳大利亞獲批開展。2022年10月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療實體瘤和淋巴瘤。
總結(jié)
整體來看，GARP/TGF-β1賽道處于早期研發(fā)階段，但其潛力不可小覷。2020年Nature上發(fā)表的標題為《選擇性抑制GARP表達的Tregs產(chǎn)生的TGF-β1克服了癌癥患者對PD-1/PD-L1阻斷的耐藥性》的文章表明，抗GARP-TGF-β1單抗可以作為一種免疫療法，通過選擇性阻斷Treg產(chǎn)生TGF-β1誘導(dǎo)腫瘤消退。目前，GARP靶向藥除被開發(fā)作為單藥療法，還有望成為PD-1/PD-L1單藥的新搭檔。
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