第一款TIL細(xì)胞療法獲批上市，國內(nèi)哪些藥企在布局？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2024-02-18

Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方案，用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)其AMTAGVI (lifileucel) 的生物制品許可申請（BLA）。

TIL細(xì)胞療法獲批上市

2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)其AMTAGVI (lifileucel) 的生物制品許可申請（BLA）。Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方案，用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。這是全球首款獲批治療實體瘤的T細(xì)胞療法，可以說是細(xì)胞療法的又一里程碑。

三十年來首獲突破

TIL的發(fā)現(xiàn)要追溯到20世紀(jì)50年代，彼時研究者便已開始探索移植物抗腫瘤反應(yīng)以及T淋巴細(xì)胞在抗腫瘤中的應(yīng)用。1982年，研究人員首次從小鼠模型中分離出TIL細(xì)胞，并證明了TIL在小鼠腫瘤模型中顯著的治療效果。1988年，首次報道了TIL療法在黑色素瘤患者中的臨床試驗。

TIL療法的全稱為"Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy"，即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法。該療法是指從患者自身的腫瘤組織中采集并分離出具有特異性識別腫瘤細(xì)胞抗原能力的T淋巴細(xì)胞，在體外通過白介素-2（IL-2）快速活化和擴(kuò)增后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi), 實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。此外，TIL還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

雖然TIL療法早在1988年就被證明在實體瘤患者中有效，但其最終走向商業(yè)化，卻歷經(jīng)三十多年。lifileucel的上市，使TIL療法這一領(lǐng)域，終見曙光。

此次加速批準(zhǔn)使基于lifileucel治療晚期黑色素瘤患者的II臨床試驗C-144-01的陽性結(jié)果。C-144-01研究入組患者為既往接受過包括PD-1抗體在內(nèi)≥1次全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。根據(jù)之前公布的試驗結(jié)果，lifileucel展現(xiàn)持久的臨床益處，中位隨訪時間為27.6個月時，在經(jīng)過大量預(yù)治療（中位治療線數(shù)：3）的患者中，獨立審評委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）為31.4%（95% CI：23.5-47.6），其中包含8位患者達(dá)完全緩解（CR）與40位患者達(dá)部分緩解（PR）。

國內(nèi)沙礫生物等積極入局

國內(nèi)方面，目前也有多家企業(yè)布局TIL療法，包括沙礫生物、西比曼生物、原啟生物等等。

沙礫生物成立于2019年，專注于TIL創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應(yīng)用。公司建立了三個技術(shù)平臺作為其TIL產(chǎn)品開發(fā)的基石，分別是：高效的T細(xì)胞編輯平臺StaViral；識別T細(xì)胞優(yōu)化的發(fā)現(xiàn)平臺ImmuT Finder；專有的TIL擴(kuò)增技術(shù)平臺StemTexp。

基于這三大技術(shù)平臺，沙礫生物建立了多條TIL產(chǎn)品管線，其TIL療法GT101已于2022年初獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗。

西比曼生物成立于2009年，是一家細(xì)胞治療生物科技公司。在TIL開發(fā)方面，西比曼生物從美國國家癌癥研究中心（NCI）引進(jìn)TIL療法相關(guān)專利技術(shù)，用于開發(fā)、制造和商業(yè)化下一代TIL技術(shù)。目前公司有2條TIL研發(fā)管線：TIL1，臨床適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌；TIL2，臨床適應(yīng)癥為實體瘤（胃癌、宮頸癌、頭頸癌等）。

原啟生物成立于2015年，公司致力于腫瘤免疫新藥的研發(fā)。在TIL開發(fā)方面，原啟生物構(gòu)建了OriTIL細(xì)胞高效擴(kuò)增穩(wěn)定可控培養(yǎng)平臺，能夠有效解決TIL體外擴(kuò)增難度大，無特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問題。

原啟生物共布局3條TIL管線，分別是：用于骨肉瘤治療的OriTIL-001、適應(yīng)癥為宮頸癌的OriTIL-002、以及適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌的OriTIL-003。

TIL研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

作為一種高度個性化細(xì)胞療法，TIL療法在細(xì)胞來源、擴(kuò)增方法等生產(chǎn)方面面臨不少挑戰(zhàn)。如采用TIL療法的前提是需要患者能夠進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，這樣才能在切除的樣本中獲得足量的TIL。

在體外擴(kuò)增階段，就要大約34天的制備流程。復(fù)雜的制備流程，注定TIL療法價格居高不下，本次獲批的Lifileucel在美國定價為51.5萬美元。

在患者輸注TIL療法后，又需要大量注射IL-2來保持輸注細(xì)胞的活性，以及促進(jìn)TIL在體內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)增。IL-2的大量使用，會產(chǎn)生全身毒性副作用問題，如感染、細(xì)胞因子風(fēng)暴和血管滲漏綜合征等不良反應(yīng)。

因此下一代TIL產(chǎn)品的研發(fā)方向?qū)⑹?quot;去IL-2化"。國內(nèi)君賽生物已開始布局。其GC101就是國內(nèi)第一個無需高強(qiáng)度清淋預(yù)處理，回輸后無需注射IL-2的TIL療法。既往臨床數(shù)據(jù)顯示，GC101針對多種類型晚期實體腫瘤的ORR超35%，有3例患者腫瘤完全清除。

與其它免疫療法（如CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢，是實體瘤治療的理想選擇，未來可期。

參考：

1. https://www.iovance.com/clinical-pipeline/

2. DunnGP, BruceAT, IkedaH, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol, 2002, 3(11):991-998. DOI: 10.1038/ni1102-991.

3. Kazemi, Mohammad Hossein et al. "Tumor-infiltrating lymphocytes for treatment of solid tumors: It takes two to tango?."

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