2022年12月1日，國家藥典委員會官網(wǎng)再次發(fā)布《細胞類制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個月，彌補了國內(nèi)細胞類制品快速微生物替代方法領域的空白。
一、為什么細胞類制品需要微生物快檢？
近年來，細胞類制品（如細胞治療產(chǎn)品）突飛猛進地發(fā)展，因其在臨床研究中取得的顯著療效而成為學術界和產(chǎn)業(yè)界共同關注的焦點，在腫瘤領域（白血病、淋巴瘤等）治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國內(nèi)外研究的熱點。截至2022年6月底，國家藥品監(jiān)督管理局批準上市的細胞治療產(chǎn)品有兩個，另外國內(nèi)有多個在研細胞治療產(chǎn)品進入了關鍵性臨床階段，不久將來，有望看到細胞治療產(chǎn)品大規(guī)模上市。
國家藥品監(jiān)督管理局批準上市的細胞治療產(chǎn)品（截至2022年6月底）
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序號 |
藥品名稱 |
批準上市日期 |
批準文號 |
上市許可持有人 |
適應癥 |
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1 |
阿基侖賽 注射液 |
2021-06-22 |
國藥準字S20210019 |
復星凱特生物 技術有限公司 |
用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細胞淋巴瘤）。 |
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2 |
瑞基奧侖賽注射液
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2021-09-01 |
國藥準字S20210035
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蘇州藥明巨諾生物科技有限公司
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用于治療經(jīng)過二線或以上全身性治療的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。 |
但該類制品在質(zhì)量屬性和無菌生產(chǎn)工藝上存在諸多特殊性，其個體差異大、產(chǎn)量少、效期短、臨床需求緊迫，終產(chǎn)品需要快速放行，筆者梳理了國內(nèi)對細胞類制品快速無菌檢查法都有一定的監(jiān)管要求。
1) 國家藥典委于 2019 年立項了"無菌快速檢查法"( 課題編號 2019S11) 國家藥品標準提高課題。
2) 《中國藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則》（三部第684頁、四部第494頁）明確為所采用的試驗方法能否替代藥典規(guī)定的方法用于藥品微生物檢驗提供指導，微生物實驗室出于各種原因，如成本、生產(chǎn)量、快速簡便及提高藥品質(zhì)量等需要而采用非藥典規(guī)定的檢驗方法（即替代方法）時，應進行替代方法的驗證，確認其應用效果優(yōu)于或等同于藥典的方法。這些方法與傳統(tǒng)檢查方法比較，或簡便快速，或具有實時或近實時監(jiān)控的潛力，使生產(chǎn)早期采取糾正措施及監(jiān)控和指導優(yōu)良生產(chǎn)成為可能，同時新技術的使用也促進了生產(chǎn)成本降低及檢驗水平的提高。
3) 2021年10月26日，國家藥典委員會官網(wǎng)首次公布的《細胞類制品微生物檢查法草案擬公示稿》，指出采用現(xiàn)行無菌檢查法（通則 1101）無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞類制品。采用本法進行產(chǎn)品的微生物放行檢查，應在充分考慮制品生產(chǎn)工藝、無菌保障水平、微生物污染風險、使用者獲益/風險等因素的基礎上，經(jīng)風險評估后有條件地施行。
4) 2022年5月31日，CDE頒布的《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》中也提到，對于有效期短或樣本量小的產(chǎn)品，可考慮采用快速、微量的新型檢測方法。
5) 2022年6月28日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市食品藥品檢驗研究院、上海藥監(jiān)局上海藥品審評核查中心和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會等共同起草的《細胞和基因治療產(chǎn)品快速無菌檢查法的驗證技術要求》（T/SHPPA 012-2022）團體標準，2022年07月28日起實施，對細胞和基因治療產(chǎn)品進行快速無菌檢查法的驗證技術要求，適用于效期短、批量小，采用現(xiàn)行藥典方法無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞和基因治療產(chǎn)品，亦可作為細胞和基因治療產(chǎn)品臨床試驗階段采用快速無菌檢查法的執(zhí)行參考依據(jù)，對快速無菌檢查法的驗證要求做了規(guī)定，應至少包括：專屬性、檢測限、重現(xiàn)性、耐用性，隨著創(chuàng)新藥品上市，這些快速替代方法將會得到廣泛應用。
6) 2022年12月1日，國家藥典委員會官網(wǎng)再次發(fā)布《細胞類制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個月，本次發(fā)布的《細胞類制品微生物檢查法》為快速微生物檢查法，主要適用于效期短、批量小，采用現(xiàn)行無菌檢查法（通則1101）無法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞類制品。
二、為什么叫《細胞類制品微生物檢查法》而非《細胞類制品無菌檢查法》
中國食品藥品檢定研究院和上海市食品藥品檢驗研究院微生物專家在文章中指出，《細胞類制品微生物檢查法》針對的細胞治療產(chǎn)品未經(jīng)最終滅菌工藝處理，也不同于采用無菌生產(chǎn)工藝并進行除菌過濾的品種，并非傳統(tǒng)意義上的無菌制品，參考國外藥典（EP 通則2.6.27.《細胞制品的微生物檢查》、USP1071《用于無菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物檢查法-基于風險的方法》）經(jīng)驗，定名為微生物檢查法而非無菌檢查法。
三、選擇檢測方法的考量
《中國藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則》提到，隨著微生物學的迅速發(fā)展，引入了一些新的微生物檢驗技術，大體可分為三類：
①基于微生物生長信息的檢驗技術，如生物發(fā)光技術、電化學技術、比濁法等；
②直接測定被測介質(zhì)中活微生物的檢驗技術，如固相細胞計數(shù)法、流式細胞計數(shù)法等；
③基于微生物細胞所含有特定組成成分的分析技術，如脂肪酸測定技術、核酸擴增技術、基因指紋分析技術等。
《細胞類制品微生物檢查法》在檢測方法選擇上，系采用基于商品化全自動微生物培養(yǎng)系統(tǒng)檢測方法，通過儀器實時監(jiān)測微生物生長代謝產(chǎn)生的二氧化碳引起的培養(yǎng)瓶內(nèi)反應底物的顯色或熒光變化信號，或培養(yǎng)瓶頂空壓力變化信號，結(jié)合目視觀察，判定供試品中有無微生物生長，原為臨床檢測開發(fā)，主要用于對血液等體液樣本的快速微生物檢測，也應用于臨床干細胞庫檢測，該類技術也是歐美藥典所推薦。
參考文獻
[1] 中國藥典委員會官網(wǎng)、中國藥品標準雜志等
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