GMP附錄到指南，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理有哪些要點(diǎn)值得關(guān)注？

? 細(xì)胞治療產(chǎn)品是指：用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗(yàn)過程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。

?  不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植，生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

? 細(xì)胞治療產(chǎn)品是指：人源的活細(xì)胞產(chǎn)品，包括由細(xì)胞系，以及來源于自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞和組織細(xì)胞等生產(chǎn)的產(chǎn)品。

?不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的造血干細(xì)胞移植，生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

? 細(xì)胞治療產(chǎn)品是指人源的活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品。

? 不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

?細(xì)胞治療產(chǎn)品是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品；

? 不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

?應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對關(guān)鍵人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容至少包括相關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等，并應(yīng)當(dāng)每年對相關(guān)人員進(jìn)行專業(yè)考核。

?從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識(shí)和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)

（一）直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品時(shí)，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓。

（三）宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低，應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性。

（四）細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

備注：表格中除D級以外的生產(chǎn)操作示例，均指在非密閉系統(tǒng)下的操作。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)有單獨(dú)的隔離區(qū)域或設(shè)備予以貯存，與其它供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)存區(qū)域分開，且采用獨(dú)立的儲(chǔ)存設(shè)備，隔離區(qū)域和儲(chǔ)存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識(shí)。

（六）用于供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的傳染病病原體標(biāo)志物檢查，或?qū)袀魅静〔≡w樣品進(jìn)行檢測的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)符合國家關(guān)于實(shí)驗(yàn)室生物安全的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。

? 建立供者篩查和檢測標(biāo)準(zhǔn)及供者材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不得接收不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供者材料。

?選擇具有合法資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為供者材料采集和細(xì)胞產(chǎn)品使用的機(jī)構(gòu)，并明確雙方職責(zé)。

? 建立對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評估和認(rèn)可的操作規(guī)程。

? 指定專人負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，確定經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單，并建立每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檔案。

?企業(yè)應(yīng)當(dāng)與經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議。

?企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集供者材料和使用細(xì)胞產(chǎn)品的情況進(jìn)行回顧和評估。

?企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運(yùn)輸、接收的書面要求。

?企業(yè)對每批接收的供者材料進(jìn)行檢查確認(rèn)。

?已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運(yùn)輸、接收、貯存、發(fā)放或轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)當(dāng)與其他供者材料彼此隔離，每個(gè)包裝都應(yīng)有明顯標(biāo)識(shí)。

?投產(chǎn)使用前，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每批供者材料進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

?對物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，保證其來源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，防止引入外源因子；

?如細(xì)胞株/系、工程菌、載體、動(dòng)物來源的試劑和血清等。

? 細(xì)胞產(chǎn)品根據(jù)其工藝特點(diǎn)，產(chǎn)品批次可考慮定義為：在同一生產(chǎn)周期中，采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數(shù)量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。

?單一批次所生產(chǎn)出來的所有細(xì)胞的總量為此次生產(chǎn)的批量。

?采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序。

?采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟；如有未模擬的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并書面說明不開展無菌工藝模擬的合理性。

? 需要較長時(shí)間完成的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時(shí)長的合理性。

?對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)果的無菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估后可不包含在無菌工藝模擬試驗(yàn)中。

?同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，每條生產(chǎn)線在成功通過無菌工藝模擬試驗(yàn)的首次驗(yàn)證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯(lián)用的方法，至少每班次半年進(jìn)行1次無菌工藝模擬試驗(yàn)，每次至少一批。

?使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，如采用極值法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)模擬某些生產(chǎn)操作的最差條件；如采用矩陣法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯(lián)用方法的，應(yīng)當(dāng)書面說明理由及其合理性，模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。

?驗(yàn)證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗(yàn)證的方式。

?應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估考慮實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件。

?直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證至少應(yīng)包含三個(gè)連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。

?  (一)供者材料的留樣

? 自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣，稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣要求或不保存留樣的，應(yīng)書面說明其合理性。

? (二)物料的留樣

?關(guān)鍵物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細(xì)胞因子、生長因子、酶、血清、飼養(yǎng)細(xì)胞等）對調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題至關(guān)重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對有效期或貨架期內(nèi)的關(guān)鍵物料保存留樣。

? (三)成品的留樣

?①成品留樣量可以根據(jù)不同細(xì)胞產(chǎn)品的批量適當(dāng)減少。

? ②因滿足臨床必需，確實(shí)無法留樣的，應(yīng)當(dāng)在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息。

? ③需要縮短留樣保存時(shí)間的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價(jià)并有相應(yīng)報(bào)告。

?④因產(chǎn)品有效期較短，而需要延長其留樣保存時(shí)間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細(xì)胞低溫凍存后不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的，企業(yè)應(yīng)考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品的留樣替代成品留樣）。

? ⑤無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

?細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。

?供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識(shí)別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

?細(xì)胞產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)開展質(zhì)量檢驗(yàn)并符合要求，放行前的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

?自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細(xì)胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實(shí)供者材料或細(xì)胞的來源信息，并確認(rèn)其與患者之間的匹配性。

?使用檢驗(yàn)完成前即投入使用的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)評估供者材料對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

?建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯(cuò)誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運(yùn)輸過程中超標(biāo)，應(yīng)當(dāng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報(bào)告。必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)產(chǎn)品召回。

?制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊。產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需要現(xiàn)場配制的，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時(shí)限，轉(zhuǎn)運(yùn)方式等，必要時(shí)可以圖片或視頻形式說明。

? 制定相應(yīng)的制度，定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。

?應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

?規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放過程中正確標(biāo)識(shí)與核對標(biāo)識(shí)信息的操作和記錄，確保可識(shí)別供者且具有唯一性的編號(hào)（或代碼）不會(huì)發(fā)生標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或遺漏，確保供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。