ITGB6靶點潛力不可小覷，SGN-B6A在國內(nèi)申報臨床

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作者：憶來源：憶

2024-02-17

2月9日，Seagen遞交的「SGN-B6A」的臨床試驗申請獲CDE受理。SGN-B6A是一款靶向整合素β6（ITGB6）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過蛋白酶可裂解的MC-VC接頭將ITGB6靶向單抗h2A2與微管破壞MMAE偶聯(lián)，通MMAE介導的細胞毒性、旁觀者效應(yīng)和免疫原性細胞死亡（ICD）發(fā)揮抗腫瘤活性。

2月9日，Seagen遞交的「SGN-B6A」的臨床試驗申請獲CDE受理。據(jù)公開資料，SGN-B6A是一款靶向整合素β6（ITGB6）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過蛋白酶可裂解的MC-VC接頭將ITGB6靶向單抗h2A2與微管破壞MMAE偶聯(lián)，通MMAE介導的細胞毒性、旁觀者效應(yīng)和免疫原性細胞死亡（ICD）發(fā)揮抗腫瘤活性。

Seagen遞交的「SGN-B6A」的臨床試驗申請獲CDE受理

體內(nèi)外研究表明：SGN-B6A處理后會誘導腫瘤細胞顯示出ICD關(guān)鍵標志，然后促進激活和募集免疫細胞到腫瘤環(huán)境。在表達ITGB6的同基因模型中，針對ITGB6的ADC顯示出與免疫療法的組合活性，支持SGN-B6A與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。

2023 ASCO上公布的SGN-B6A治療晚期實體瘤的1期SGNB6A-001研究結(jié)果顯示：SGN-B6A在多線經(jīng)治的非小細胞肺癌（NSCLC）、食管癌（EC）和頭頸部鱗癌（HNSCC）患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和持久的療效。而且，SGN-B6A表現(xiàn)出可耐受可管理的安全性。

具體數(shù)據(jù)為：對于既往接受過系統(tǒng)治療的NSCLC患者，TBW劑量治療患者確認的ORR為33.3%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為8.3個月，TBW劑量和AIBW劑量治療確認的ORR為27.3%，中位DoR為8.3個月。對于既往接受過系統(tǒng)治療的HNSCC患者，確認的ORR為23.2%，中位DoR為5.5個月。對于既往接受過系統(tǒng)治療的EC患者，確認的ORR為33.3%，中位DoR為5.6個月。

安全性方面，研究中3級及以上TRAE發(fā)生率為19.5%，因TRAE導致的停藥率為3.2%。而且，研究中未報道治療相關(guān)死亡事件。

目前，SGN-B6A治療復發(fā)性NSCLC的3期臨床試驗已于2023年8月啟動。該試驗旨在對比SGN-B6A對比多西他賽化療對復發(fā)性NSCLC的療效和安全性，預計將于2026年底初步完成。此外，SGN-B6A還被開發(fā)聯(lián)合免疫抑制劑Keytruda治療實體瘤。

SGN-B6A是Seagen的重點產(chǎn)品之一。2023年3月，輝瑞宣布將斥資430億美元收購Seagen。

關(guān)于ITGB6及其靶向藥進展

整合素β6（ITGB6）是整合素αvβ6的β6亞基，是控制整個異二聚體αvβ6表達的關(guān)鍵性亞單位。整合素是一種細胞表面跨膜糖蛋白受體，除在細胞與其周圍環(huán)境之間傳遞雙向信號，還參與調(diào)節(jié)細胞的各種行為，如細胞增殖、遷移、存活、組織侵襲和先天免疫。

整合素αvβ6是一種上皮特異性整合素，是由αv和β6整合素亞基組成的異二聚體，其不在健康成人上皮細胞中表達，但在胚胎發(fā)生、組織修復和腫瘤發(fā)生過程中上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，整合素αvβ6可調(diào)節(jié)侵襲、抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 的表達并激活TGF-β1。大量研究報道證明整合素αvβ6在多種上皮癌中表達顯著上調(diào)，尤其是在腫瘤侵襲邊緣，與腫瘤侵襲密切相關(guān)。

整合素αvβ6許多獨特功能與ITGB6細胞質(zhì)尾含有一個C端11氨基酸延伸相關(guān)，而這些功能與癌癥尤其相關(guān)。ITGB6在癌癥發(fā)病與侵襲過程中起到重要作用，且與預后不良密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ITGB6在NSCLC、頭頸癌、食管癌中高表達，但在正常組織中低表達。

目前，全球在研ITGB6靶向藥有限。除了SGN-B6A，Harpoon Therapeutics的 ITGB6 ProTriTAC 是一種蛋白酶激活的ITGB6靶向T細胞接合器前體藥物。2023 AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：在嚙齒動物建立的腫瘤模型中，ITGB6 ProTriTAC 在體內(nèi)表現(xiàn)出有效的前體藥物激活和強效的抗腫瘤活性，在低至30μg/kg 的劑量下可完全根除腫瘤。在食蟹猴中，ITGB6 ProTriTAC 顯示出良好的藥代動力學和安全性，耐受性高達最高劑量540μg/kg。

值得一提的是，Harpoon Therapeutics是一家主要聚焦T細胞接合器療法的免疫腫瘤公司。2024年1月，默沙東宣布將斥資約6.8億美元收購Harpoon Therapeutics。

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