2月8日，南京征祥醫(yī)藥有限公司遞交的「瑪賽洛沙韋片」的上市申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)公開資料，瑪賽洛沙韋（ZX-7101A）是征祥醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代RNA聚合酶抑制劑，可高效抑制甲型流感和乙型流感病毒RNA聚合酶中帽狀-依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN），對(duì)甲型流感病毒、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有非常好的活性。
臨床前研究顯示：ZX-7101A具有良好的抗流感病毒療效，而且還具有優(yōu)異的口服生物利用度，不受食物影響。
2023年4月，征祥醫(yī)藥宣布ZX-7101A治療成人單純性流感的2期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，ZX-7101A所有劑量組的所有流感癥狀緩解時(shí)間均明顯縮短。此外，與安慰劑組相比，ZX-7101A所有劑量組的流感病毒RNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間、4個(gè)全身癥狀（肌肉或關(guān)節(jié)痛、乏力、頭痛、發(fā)熱或惡寒/發(fā)汗）、3個(gè)呼吸系統(tǒng)癥狀（鼻塞、咽痛、咳嗽）的緩解時(shí)間等也明顯縮短，其中40mg劑量組的流感病毒RNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間比安慰劑縮短了51%，4個(gè)全身癥狀中位緩解時(shí)間比安慰劑縮短了41.3%，3個(gè)呼吸系統(tǒng)癥狀中位緩解時(shí)間比安慰劑縮短了53.6%。而且，研究中ZX-7101A的安全耐受性良好，嚴(yán)重不良事件（TEAE）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
2023年8月，征祥醫(yī)藥與濟(jì)川藥業(yè)簽署獨(dú)家合作協(xié)議，將ZX-7101A口服制劑約定適應(yīng)癥的獨(dú)家推廣權(quán)益授予濟(jì)川藥業(yè)。而濟(jì)川藥業(yè)將向征祥醫(yī)藥支付不超過人民幣1.2 億元（含稅）的推廣權(quán)益對(duì)價(jià)，并擬以自有資金6000萬元向征祥醫(yī)藥進(jìn)行股權(quán)投資。
流感藥物市場(chǎng)潛力巨大，且存在巨大未滿足的市場(chǎng)需求。眾所周知，流感是由流感病毒感染引起的對(duì)人類危害較嚴(yán)重的急性呼吸道傳染病，也是世界最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。據(jù)WHO估計(jì)，每年全球約有10億人感染流感，其中包括300萬-500萬重癥病例，每年流感導(dǎo)致29萬-65萬的呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)死亡。而且，COVID-19大流行之后，人類機(jī)體免疫力愈發(fā)下降，感染流感的頻率更高。
目前，常用的抗流感藥物主要是神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋）、M2離子通道抑制劑（如金剛烷胺）、血凝素抑制劑（如阿比多爾）和RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋）。然而，流感治療還面臨很多困境，如耐藥率高、副作用大等。2017年WHO不推薦預(yù)防性使用奧司他韋，限制奧司他韋用于確診或疑似流感重癥住院患者引起的嚴(yán)重疾病的治療。我國(guó)《流行性感冒診療方案（2020年版）》明確指出，離子通道 M2 阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺對(duì)目前流行的流感病毒株耐藥，不建議使用。
RNA聚合酶抑制劑是近年來新獲批的一類抗流感藥物，其中瑪巴洛沙韋是首 個(gè)獲批治療流感的單劑量口服藥物，服用1次就可以在24小時(shí)內(nèi)停止病毒復(fù)制，縮短傳染期并顯著減少流感癥狀的持續(xù)時(shí)間。我國(guó)藥企也積極開發(fā)RNA聚合酶抑制劑，除了ZX-7101A，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研RNA聚合酶抑制劑，如眾生睿創(chuàng)的昂拉地韋、青峰醫(yī)藥/銀杏樹的GP681、太景醫(yī)藥的TG-1000、安帝康生物的ADC189。
昂拉地韋是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床治療甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑，臨床前對(duì)多種甲型流感病毒的抑制能力顯著優(yōu)于核酸內(nèi)切酶抑制劑瑪巴洛沙韋以及神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋，并且對(duì)于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強(qiáng)的抑制作用。、
2023年7月，眾生睿創(chuàng)宣布昂拉地韋（ZSP1273）片治療成人單純性甲型流感的3期臨床研究取得積極結(jié)果：與安慰劑相比，昂拉地韋可顯著縮短中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間和中位發(fā)熱緩解時(shí)間，較安慰劑或奧司他韋可更好更快地降低甲型流感病毒載量，顯著縮短病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。2023年12月，昂拉地韋片治療單純性甲型流感的上市申請(qǐng)獲CDE受理。
GP681是由青峰藥業(yè)和銀杏樹藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的一種創(chuàng)新型抗流感病毒藥物，作用靶點(diǎn)是流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白。與神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制不同，RNA聚合酶酸性蛋白抑制劑可更早干預(yù)病毒生命周期，直接阻礙成熟病毒的形成，在藥物有效性、藥物作用人群范圍、藥物安全性、用藥依從性、用藥便捷性等方面均有全面的提升。臨床前研究顯示：GP681能廣譜、高效地抑制病毒復(fù)制，對(duì)甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。已完成的1期臨床研究結(jié)果顯示：GP681片抗病毒活性和安全性均良好，具有以較低劑量達(dá)到治療效果的潛力。2023年11月，GP681片在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。
TG-1000是帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，作用于病毒復(fù)制過程必須的搶帽機(jī)制，可有效阻斷病毒復(fù)制與傳播，目前已進(jìn)入3期臨床。臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，TG-1000能有效對(duì)抗A型、B型流感及禽流感；且不受48小時(shí)內(nèi)服藥黃金期之限制，在癥狀出現(xiàn)72小時(shí)后服藥仍然有效；也不易受到流感病毒變異的影響而產(chǎn)生抗藥性。2023年3月，太景醫(yī)藥將TG-1000在中華人民共和國(guó)，含中國(guó)香港及中國(guó)澳門特別行政區(qū)，但不包括中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)益授予健康元。
ADC189是一種抗流感的聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，通過抑制流感病毒中的CAP帽狀-依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN），直接抑制流感病毒的復(fù)制，對(duì)抗甲型流感和乙型流感病毒，目前處于3期臨床。臨床前研究顯示：ADC189具有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用、口服吸收不受食物影響、更高安全劑量等優(yōu)勢(shì)。相比奧司他韋需要連服5天，ADC189全程口服劑量?jī)H為"一粒"，并可在24小時(shí)內(nèi)阻止流感病毒復(fù)制。2023年10月，先聲藥業(yè)與安諦康生物就ADC189訂立合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，獲得ADC189流感適應(yīng)癥在中國(guó)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。
期待在藥企和監(jiān)管部門的努力下，更多的抗流感藥物早日獲批上市，造福眾多流感患者。
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