白細(xì)胞介素（IL）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，因最初由白細(xì)胞產(chǎn)生、在白細(xì)胞間發(fā)揮作用而得名。IL是先天性及適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞與組織間的通訊手段，在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。此外，IL與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展也密切相關(guān)。
IL是目前發(fā)現(xiàn)種類最多，調(diào)控作用最為廣泛的一類細(xì)胞因子，已發(fā)現(xiàn)成員至少有38個(gè)，分別命名為IL-1~IL-38。研究發(fā)現(xiàn)，IL是自身免疫性疾病、炎性疾病和腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。其中IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36等是自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，IL-2、IL-7、IL-8、IL-15、IL-25、IL-30等是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。IL-10、IL-11、IL-12、IL-21等是自身免疫性疾病和腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
六款I(lǐng)L靶向藥入圍2022年全球藥品銷售額TOP200
IL靶點(diǎn)在自身免疫性疾病領(lǐng)域的潛力已經(jīng)顯現(xiàn)，目前全球已批準(zhǔn)多款I(lǐng)L靶向藥，詳見下表。
從作用靶點(diǎn)來看，治療自身免疫性疾病的IL靶點(diǎn)主要是IL-5、IL-6、IL-17、IL-23。適應(yīng)癥上，上述藥物主要被批準(zhǔn)用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎等。值得一提的是，上述藥物中多款進(jìn)入重磅行列，并入圍2022年全球藥品銷售額TOP200。其中Dupixent表現(xiàn)最好，2022年銷售額高達(dá)87.31億美元。Skyrizi排名第二，2022年銷售額達(dá)51.65億美元。Consentyx排名第三，2022年銷售額達(dá)47.88億美元。Actemra/RoActemra排名第四，2022年銷售額達(dá)28.34億美元。Tremfya排名第五，2022年銷售額達(dá)26.68億美元。Taltz排名第六，2022年銷售額達(dá)24.82億美元。
多款新藥進(jìn)入臨床后期
自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模龐大，據(jù)弗若斯特沙利文測算，2022年全球自免疾病藥物市場規(guī)?？傮w預(yù)計(jì)達(dá)到1323億美元。IL作為自身免疫性疾病藥物開發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球還有多款新藥處于臨床后期，詳見下表。
這些處于臨床后期的IL靶向藥主要是單抗，作用靶點(diǎn)主要集中在IL-4R、IL-17A。與上述已獲批的IL靶向藥不同，處于臨床后期的IL靶向藥大多是國產(chǎn)創(chuàng)新藥。
具體品種和靶點(diǎn)上看，康諾亞的司普奇拜單抗是一款針對IL-4Rα的高親和力、人源化抗體，今年11月其用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度特應(yīng)性皮炎的上市申請?jiān)趪鴥?nèi)被CDE納入優(yōu)先審評。
優(yōu)時(shí)比的olokizumab是針對IL-6的一款新型單抗，其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的上市申請正在美國接受審查。
智翔金泰的Xeligekimab和恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab均是IL-17A靶向重組人源化單抗，今年3月和4月這兩款藥物的上市申請先后獲CDE受理。其中Xeligekimab是首 款申請上市的國產(chǎn)抗IL-17A單抗，其治療中重度斑塊型銀屑病和放射學(xué)陽性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)均處于3期階段。Vunakizumab是一款起效很快的IL-17單抗，兩周內(nèi)平均PASI評分可下降50%，相較而言，司庫奇尤單抗需要3-4周，Vunakizumab的半衰期更長。
麗珠單抗與鑫康合聯(lián)合開發(fā)的LZM012是國內(nèi)首 個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新IL-17A/F雙靶向藥物。目前國內(nèi)還沒有IL-17A/F雙靶向藥物獲批上市，已完成的3期臨床試驗(yàn)（BE RADIANT）結(jié)果顯示：LZM012對中重度斑塊型銀屑病療效優(yōu)于IL-17A靶向的司庫奇尤單抗。
此外，還有多款治療自身免疫性疾病的在研IL靶向藥處于1期臨床、2期臨床。整體來看，IL-4、IL-13、IL-17三個(gè)靶點(diǎn)競爭相對比較激烈，不過這三個(gè)靶點(diǎn)在研藥物適應(yīng)癥側(cè)重有所不同。IL-4、IL-13靶向藥主要被開發(fā)用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘，IL-17靶向藥主要被開發(fā)用于治療銀屑病。
總結(jié)
TNF、JAK、BTK、CD20、IL等是自身免疫性疾病藥物布局的熱門靶點(diǎn)，且均有多款藥物獲批上市。目前，全球獲批治療自免疾病的IL靶向藥主要為單抗，且靶點(diǎn)相對集中，主要在IL-6、IL-17、IL-23。鑒于多款重磅IL靶向藥在自身免疫性疾病領(lǐng)域取得可喜戰(zhàn)績，越來越多的藥企開始布局IL靶點(diǎn)。值得國民驕傲的是，多款國產(chǎn)創(chuàng)新IL靶向藥進(jìn)入臨床后期。期待越來越多的IL靶向藥被批準(zhǔn)用于治療自身免疫性疾病。
參考資料：
1.《靶點(diǎn)黑馬IL-4，有望進(jìn)軍慢阻肺》.藥研網(wǎng).2023-03-24
2.《研發(fā) | 從禮來Lebrikizumab慘遭FDA拒批，淺談IL-13靶向藥進(jìn)展》. CPHI制藥在線.2023-10-09
3.《自免明星靶點(diǎn)：IL-17》.同寫意Biotech.2023-07-18
作者簡介：@憶，醫(yī)院藥師，關(guān)注國內(nèi)外新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，期望在不斷的輸入和輸出中提升自己，和醫(yī)藥自媒體共同成長。
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