淺談PLK1靶點(diǎn)研究進(jìn)展

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作者：憶來源：憶

2023-11-21

PLK1被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球圍繞PLK1已研發(fā)出多款新藥。在研PLK1抑制劑多為小分子化藥，被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤和血液腫瘤。研發(fā)進(jìn)度上，Volasertib進(jìn)展較快，目前處于3期臨床。

Polo-like kinase(PLK)家族是一類在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮至關(guān)重要作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛存在于真核生物。PLK家族包括5個(gè)成員，即PLK1、PLK2、PLK3、PLK4和PLK5。

結(jié)構(gòu)上，PLK1、PLK2、PLK3與PLK4具有高度同源性，N端均有1個(gè)絲/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（KD），能夠與ATP結(jié)合，C端除了PLK4外，其余三種均具有2個(gè)調(diào)節(jié)PLKs 激酶活性及亞細(xì)胞動(dòng)態(tài)定位的特征性結(jié)構(gòu)域（PBD）。而PLK5缺乏C端的激酶結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞周期中的作用尚不明確。分布上，PLK1、PLK2與PLK4主要定位于中心體，PLK3主要定位于細(xì)胞核，PLK5主要定位于細(xì)胞質(zhì)。

關(guān)于PLK1

PLK家族中PLK1研究最為深入。PLK1是調(diào)控有絲分裂的重要的激酶之一，參與DNA復(fù)制、染色體分離和各種應(yīng)激反應(yīng)過程。不同細(xì)胞周期內(nèi)，PLK1表達(dá)水平不同，G0、G1和S期表達(dá)水平較低，G2期升高，M期達(dá)到最高水平。PLK1被認(rèn)為與非有絲分裂功能有關(guān)，其通過調(diào)節(jié)無性繁殖突變（ATM）/CHK2、ATM以及Rad3-Related/CHK1來應(yīng)對(duì)壓力刺激，如DNA損傷。

PLK1在正常組織中表達(dá)低，但在多種惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌中高表達(dá)，且其高表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PLK1在腫瘤自噬調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。抑制PLK1活性，可通過調(diào)控自噬抑制腫瘤增殖。

PLK1靶向藥研究進(jìn)展

PLK1被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球圍繞PLK1已研發(fā)出多款新藥，詳見下表。在研PLK1抑制劑多為小分子化藥，被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤和血液腫瘤。研發(fā)進(jìn)度上，Volasertib進(jìn)展較快，目前處于3期臨床。

全球部分在研PLK1抑制劑

Volasertib是一款選擇性小分子PLK抑制劑，在不適合接受強(qiáng)化治療的成年復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病（AML）患者開展的一項(xiàng)1/2期研究結(jié)果顯示：Volasertib聯(lián)合低劑量阿糖胞苷（LDAC）對(duì)復(fù)發(fā)/難治性成年AML患者的良好療效。此外，已公布的1期臨床研究顯示：可耐受劑量的Volasertib聯(lián)合阿扎胞苷可用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）。

處于2期臨床的Onvansertib是一種口服、高選擇性PLK1抑制劑，已證明對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)中侵襲性和難以藥物治療的KRAS突變具有活性。已公布的評(píng)估Onvansertib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)FOLFIRI/貝伐單抗二線治療KRAS突變mCRC患者的研究結(jié)果顯示：Onvansertib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)FOLFIRI/貝伐單抗比單一SOC方案具有更好的抗腫瘤活性和耐受性。

處于1期臨床的BAL0891是一種蘇氨酸酪氨酸激酶(TTK) 和PLK1雙重抑制劑，其雙重作用導(dǎo)致在染色體正確排列之前通過有絲分裂快速破壞SAC驅(qū)動(dòng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞過早分裂和腫瘤細(xì)胞死亡。該藥已在體外多種腫瘤細(xì)胞系中顯示出抗增殖活性，并在實(shí)體人類癌癥的體內(nèi)模型中顯示出單藥功效。

在研PLK抑制劑大多處于臨床前階段，其中LS-008是以PLK1和肌醇磷脂-3-激酶（PI3K）為靶標(biāo)的新型口服化學(xué)藥物，具有優(yōu)良的抗癌活性和安全性。

WNY-0824是一款靶向PLK1和BRD4抑制劑，對(duì)BRD4及PLK1的活性相當(dāng)，對(duì)多種腫瘤展現(xiàn)出良好的體外抑制效果。此外，WNY-0824可引起CRPC細(xì)胞有絲分裂異常，并抑制c-myc基因轉(zhuǎn)錄，并對(duì)恩雜魯胺耐藥的22RV1具有良好的體內(nèi)抗腫瘤效果。

總結(jié)

PLK1是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，其抑制劑已在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)多種腫瘤中顯示出療效。整體來看，PLK1抑制劑進(jìn)展緩慢，大多處于臨床前階段，僅Volasertib進(jìn)入3期臨床。新藥研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)非常高，PLK1靶點(diǎn)也不例外，其抑制劑BI2536因在后續(xù)臨床試驗(yàn)中抗腫瘤效果很低已經(jīng)終止。期待PLK1靶向藥最終可以順利通過臨床試驗(yàn)獲批上市。

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