ApoC3：降脂藥新靶點，多款新藥取得可喜進展

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作者：憶來源：憶

2023-09-11

ApoC3被認為是降脂藥研發(fā)的新靶點。目前全球針對該靶點僅批準一款藥物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球還有多款A(yù)poC3靶向藥進入臨床試驗階段。

近日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE擬納入突破性治療品種，用于在低脂飲食和其他降脂療法（例如貝特類藥物）的基礎(chǔ)上，降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。

維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE擬納入突破性治療品種

家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，通常由多種單基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突變引起，主要表現(xiàn)為極重度升高的甘油三酯水平和餐后重度腹痛及皮膚黃色瘤等，并可由此引起包括急性胰腺炎在內(nèi)的多種嚴重并發(fā)疾病。

全球獲批治療FCS的藥物有限，僅Waylivra（volanesorsen）一款。該藥是一種反義寡核苷酸藥物，旨在減少ApoC3的產(chǎn)生，由Ionis公司設(shè)計，與Akcea公司聯(lián)合開發(fā)。2019年5月，Waylivra獲EC有條件上市許可，輔助飲食用于治療對飲食控制和降甘油三酯療法應(yīng)答不佳、存在胰腺炎高風(fēng)險、并經(jīng)基因確認的FCS成人患者。

此外，由于常規(guī)降脂治療不能滿足FCS患者的治療需求，F(xiàn)CS領(lǐng)域存在巨大未滿足的市場需求。

VSA001是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝臟靶向siRNA藥物，通過顯著持久地沉默載脂蛋白C3（ApoC3）的信使RNA來降低ApoC3蛋白水平表達。基于脂蛋白脂酶（LPL）依賴途徑和非依賴途徑，VSA001可起到顯著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解殘留物水平的作用。

據(jù)悉，VSA001已在境外完成的1期及正在進行的2期臨床試驗中展現(xiàn)出顯著的臨床療效、良好的安全性及較長的給藥間隔等臨床優(yōu)勢。

目前，VSA001在國內(nèi)治療成人FCS的3期臨床試驗已于今年7月完成首例患者給藥。此次VSA001在國內(nèi)擬納入突破性治療品種，將加速其FCS適應(yīng)癥在國內(nèi)的進程。

關(guān)于ApoC3及其靶向藥進展

載脂蛋白C（ApoC）是一種水溶性低相對分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)，包括ApoC1、ApoC2、ApoC3和ApoC4四種亞型。ApoC主要存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，在人體脂質(zhì)代謝中起重要的作用。

ApoC3是ApoC家族中含量最豐富的一類，主要由肝合成，小部分在小腸合成。ApoC3通過抑制血管內(nèi)皮細胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受體的活性來影響血漿富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代謝。

研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)異常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血癥，阻斷ApoC3基因的表達，可顯著降低甘油三酯的濃度。

因此，ApoC3被認為是降脂藥研發(fā)的新靶點。目前全球針對該靶點僅批準一款藥物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球還有多款A(yù)poC3靶向藥進入臨床試驗階段，詳見下表。

目前全球還有多款A(yù)poC3靶向藥進入臨床試驗階段

可以看出，ApoC3靶向藥即將進入收獲期，當前3款進入臨床試驗階段。具體品種上，ARO-ApoC3是一種皮下給藥、靶向ApoC3的RNAi藥物，通過特異性靶向和沉默ApoC3 mRNA，減少肝臟內(nèi)ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒殘留物更好地清除，被開發(fā)用于治療嚴重高甘油三酯血癥和FCS等。

2021年，AHA上公布的1/2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：在FCS患者中，ARO-ApoC3將甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3給藥方便，只需每3個月或6個月打一針，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，該藥先后被FDA授予治療FCS的孤兒藥資格和快速通道資格。

Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合的反義寡核苷酸（ASO）藥物，可靶向肝臟ApoC3 mRNA，選擇性地抑制ApoC3的合成。2023年1月，該藥被FDA授予快速通道資格，用于治療FCS。

2022年4月，《Eur Heart J》上公布的評估Olezarsen用于降低高風(fēng)險或有明確心血管疾病患者的甘油三酯水平的臨床研究結(jié)果顯示：Olezarsen治療可以顯著降低患者甘油三酯水平。具體數(shù)據(jù)為：Olezarsen治療后，每4周10mg組的患者甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg組降低56%，每周10mg組降低60%，每4周50mg組降低60%；而安慰劑組的甘油三酯平均百分比增加6%。

我國藥企也積極布局ApoC3靶點，其中瑞博生物的RBD5044是一款靶向ApoC3的GalNAc-siRNA藥物，目前處于1期臨床試驗階段。臨床前研究顯示：RBD5044具有良好的安全性特征，以及強效和長效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用，單次給藥后藥效可維持數(shù)月之久。

總結(jié)

血脂代謝異常是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的基本機制，也是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）重要的可改變危險因素。隨著人類遺傳學(xué)研究的進步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術(shù)的發(fā)展，血脂代謝異常的治療也取得不錯進展，越來越多的降脂藥靶點被發(fā)現(xiàn)，如ApoC3、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶（PCSK9）、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。

目前PCSK9靶點已取得不錯進展，全球已有四款藥物獲批上市。而ApoC3靶點雖進展相對較慢，但已有一款靶向藥獲批上市。此外，ApoC3靶點還有三款靶向藥進入3期臨床，期待未來ApoC3可以早日迎來入局者，造福眾多血脂異?；颊?。

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