在ICH這個(gè)國際協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)產(chǎn)生之前，藥品注冊申請人過著苦逼的日子；言外之意就是，向每個(gè)不同地區(qū)遞交藥品注冊申請文件時(shí)，由于要求和格式不同，導(dǎo)致重復(fù)工作很多。為了避免這些不必要的麻煩，也為了促進(jìn)國際貿(mào)易和技術(shù)交流，誕生了ICH。ICH指南分為四大類，分別是Q類（質(zhì)量）、S類（安全）、E（臨床效果）和M類（多學(xué)科）；對(duì)于那些跨多個(gè)技術(shù)話題，不容易分類的技術(shù)話題，就放在M這一類指南中。最開始的時(shí)候，ICH把涉及eCTD的技術(shù)要求放在M2指南中，后來隨著工作復(fù)雜性增加，單獨(dú)開設(shè)一個(gè)指南M8來規(guī)范管理eCTD工作。在ICH指南序列中，M4指南主要負(fù)責(zé)規(guī)范管理CTD文件(Common Technical Document)。
第一部分：ICH CTD發(fā)展歷史
雖然大部分制藥企業(yè)注冊人員對(duì)于CTD申報(bào)很熟悉了，但是對(duì)于CTD發(fā)展歷史，還是有些誤區(qū)的。下面根據(jù)ICH官網(wǎng)信息整理：
分析：從上面表格內(nèi)容可以看出，就CTD文件格式要求看，CTD指南文件距今已經(jīng)接近20年時(shí)間，而eCTD指南距今也有7年時(shí)間。在日新月異的制藥技術(shù)發(fā)展面前，CTD文件需要修訂以適應(yīng)變化。
第二部分：ICH CTD相關(guān)指南最新版本梳理
根據(jù)ICH M4系列指南的構(gòu)成，共有4個(gè)指南來形成M4系列，分別是ICH M4指南、ICH M4Q指南、ICH M4S指南和ICH M4E指南。下表列出它們的最新版本和實(shí)施日期：
第三部分：ICH CTD指南修訂進(jìn)展
隨著新型藥品的申報(bào)和注冊，以及研發(fā)技術(shù)的不斷創(chuàng)新，也讓ICH專家組意識(shí)到CTD文件的不足和落后。目前ICH已經(jīng)啟動(dòng)了針對(duì)ICH M4Q部分文件的修訂工作。下面匯總和梳理相關(guān)信息：
分析：
ICH發(fā)布《ICH M4Q(R2) EWG Work Plan》提到ICH M4修訂的主要方向：
?擴(kuò)大M4Q（R1）指南的范圍。本M4Q（R2）指南適用于所有需要上市許可的藥用物質(zhì)和產(chǎn)品（化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)）。這些可能包括多組分和/或復(fù)雜產(chǎn)品，例如抗體-小分子藥品偶聯(lián)物、疫苗、ATMP / Cell&Gene Therapies和組織工程產(chǎn)品或符合藥物或生物產(chǎn)品定義的組合產(chǎn)品。
?確立M4Q（R2）作為監(jiān)管質(zhì)量信息結(jié)構(gòu)和位置的主要來源的作用。該指南應(yīng)指定生命周期管理元素的位置。它應(yīng)解決ICH地區(qū)對(duì)質(zhì)量信息要求的多樣性，并簡化對(duì)PQS和GMP信息的要求。
?以合適的格式組織產(chǎn)品和制造信息，以便于檢索、分析和知識(shí)管理。修訂應(yīng)有助于納入支持新興概念的信息，如先進(jìn)制造、數(shù)字化、數(shù)據(jù)管理、人工智能和先進(jìn)分析工具。
?納入ICH質(zhì)量指南中提出的概念和數(shù)據(jù)期望，并與當(dāng)前公認(rèn)的國際標(biāo)準(zhǔn)和指南保持一致。M4Q（R2）應(yīng)能夠更好地利用先驗(yàn)知識(shí)，并確保申報(bào)資料的詳細(xì)程度和數(shù)據(jù)與產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相稱。
?更好地捕捉藥物開發(fā)和建議的整體控制策略，這應(yīng)該是修訂后的M4Q結(jié)構(gòu)的支柱★。這應(yīng)涉及擬申報(bào)藥品的關(guān)鍵要素，包括質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）、制造過程和總體控制策略。它還可能包括產(chǎn)品和工藝開發(fā)和理解的要素。
?加強(qiáng)質(zhì)量模塊2，以提高監(jiān)管提交和評(píng)估的效率和有效性。質(zhì)量模塊2可以討論產(chǎn)品質(zhì)量效益-風(fēng)險(xiǎn)考慮因素，總結(jié)藥物開發(fā)，并提出對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的整體了解，其中可能包括根據(jù)可用質(zhì)量指南進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)和關(guān)鍵性評(píng)估。質(zhì)量模塊2還可以包含ICH質(zhì)量指南的關(guān)鍵要素，包括生命周期管理工具，以確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量。
第四部分：制藥行業(yè)某些技術(shù)指南對(duì)CTD修訂的推動(dòng)
根據(jù)上面信息，可以看出在ICH M4系列指南修訂前，制藥行業(yè)很多技術(shù)指南在面對(duì)技術(shù)信息申報(bào)提交的時(shí)候，不得不在具體指南上面注明法規(guī)信息提交要求和在CTD位置的描述。例如ICH Q13連續(xù)制造指南提到：
第五部分：中國藥品各類申報(bào)資料要求梳理
雖然在2017年6月中國NMPA加入ICH以后，NMPA在2018年發(fā)布公文要求采用CTD文件格式。但是截止到2023年8月底，CTD在中國各類藥品申報(bào)中只占部分比例，還有很多特殊情況存在。
第六部分：ICH CTD指南修訂對(duì)藥品研發(fā)注冊工作影響分析
正如前面信息所揭示的，ICH已經(jīng)啟動(dòng)并正在進(jìn)行的CTD修訂工作，將對(duì)研發(fā)和注冊工作產(chǎn)生一定影響：
---研發(fā)數(shù)據(jù)要求更細(xì)致，更充分；
---研發(fā)成本會(huì)有一定程度上升；
---研發(fā)數(shù)據(jù)管理壓力加大，質(zhì)量體系建設(shè)工作會(huì)提前；
---研發(fā)數(shù)據(jù)整理規(guī)范性，是后續(xù)注冊工作順利與否的基礎(chǔ)。
正如前面反復(fù)提到的，已經(jīng)啟動(dòng)并正在進(jìn)行的CTD修訂工作，將明顯影響注冊核查和檢驗(yàn)工作力度：如果CTD修訂后，體現(xiàn)了很多研發(fā)過程中的信息和數(shù)據(jù)，勢必要求MAA在較早階段建立質(zhì)量體系，規(guī)范管理這些數(shù)據(jù)，才可能會(huì)順利通過注冊核查+注冊檢驗(yàn)。
作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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