老牌ADC藥企Mersana：從高光走向落寞

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-08-07

7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC藥物upifitamab rilsodotin的UPLIFT臨床試驗未達主要終點。因此，Mersana將重新調(diào)整戰(zhàn)略重點并大幅削減開支，將現(xiàn)金流延長至2026年。

屢戰(zhàn)屢敗，Mersana終于站在了裁員的邊緣。

7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC藥物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT臨床試驗未達主要終點。因此，Mersana將重新調(diào)整戰(zhàn)略重點并大幅削減開支，將現(xiàn)金流延長至2026年。

此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，F(xiàn)DA暫停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A兩項臨床的新患者入組。臨床試驗接連失敗，Mersana不得不作出包括裁員、砍管線、重新確定資產(chǎn)等的戰(zhàn)略調(diào)整。

NaPi2b（2b型鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運體）是一種多通道的膜蛋白，由690個氨基酸組成，是溶質(zhì)載體SLC34家族的成員，其主要通過鈉離子共轉(zhuǎn)運介導無機磷酸鹽進入上皮細胞，負責維持全身的磷酸鹽平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小細胞肺癌腺癌中廣泛表達，但在正常組織中較少表達。

UpRi由人源NaPi2b單克隆抗體和微管抑制劑羥丙胺澳瑞他汀F通過可裂解連接子偶聯(lián)而成，DAR值（藥物-抗體比）約為10。此次失敗的UPLIFT 是一項針對鉑耐藥卵巢癌患者的單臂注冊試驗，其主要終點是NaPi2b陽性人群的客觀反應率（ORR）。

研究共招募268例鉑耐藥卵巢癌患者，既往均接受過1到4種治療方案。其中141例為NaPi2b陽性，其定義為腫瘤比例評分（TPS）≥75%。結(jié)果顯示，NaPi2b陽性人群中研究者評估的ORR為15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未達主要終點。

XMT-2056安全性不達預期

除了UpRi外，Mersana的另一款產(chǎn)品——免疫合成STING激動型XMT-2056的進展也不順利。XMT-2056是一種STING激動劑ADC，DAR約為8，其作用機理為靶向新型HER2表位并在腫瘤駐留免疫細胞和腫瘤細胞中局部激活STING信號。XMT-2056較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)優(yōu)秀，不管是在HER2高表達還是低表達模型中，都表現(xiàn)出了強大的抗腫瘤活性。但是，其毒性也很高。

今年3月，在XMT-2056的I期臨床試驗中，出現(xiàn)了治療相關(guān)的5級（致命）嚴重不良事件，由此Mersana表示自愿暫停臨床試驗。

事實上靶向STING的激動型抗體研發(fā)一直不順利，至今尚無藥物獲批上市。與天然抗體和直接靶向腫瘤細胞抗原的作用機制不同，STING抗體靶向免疫細胞上的受體。它們通過改變免疫細胞內(nèi)的信號傳導，促使免疫細胞有更強的抗癌活性。因此，其活性規(guī)則更為復雜。

兩款核心藥物都宣告失敗，是不是說明Mersana實力不行呢？事實上，Mersana是ADC賽道的重要參與者，其技術(shù)曾獲強生、GSK、默克等的認可。去年12月，德國默克和Mersana達成合作，開發(fā)2款基于STING激動劑的免疫刺激型ADC新藥。根據(jù)協(xié)議，默克支付3000萬美元預付款，8億美元里程碑金額，以及低兩位數(shù)比例的銷售分成。之所以受MNC青睞，主要因為Mersana的研發(fā)平臺。

目前Mersana有四個研發(fā)平臺，分別是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平臺。

DolaLock技術(shù)平臺

DolaLock技術(shù)能夠?qū)⒂行лd荷在短時間內(nèi)擴散到整個腫瘤后，將細胞毒性藥物鎖定在細胞內(nèi)，從而控制旁觀者效應。當藥物在鄰近組織中擴散時，DolaLock有效載荷會被代謝為一種仍然具有高效力但不再能夠穿過細胞膜的形式，從而有效地將藥物鎖在細胞內(nèi)，控制旁觀者效應，以實現(xiàn)更安全、更有效的癌癥治療。

另外，Mersana的DolaLock有效載荷采用的是其專有的Auristatin細胞毒藥物，它對快速分裂的細胞有選擇性毒性，并能通過樹突狀細胞的激活刺激免疫系統(tǒng)。

Dolaflexin技術(shù)平臺

Dolaflexin技術(shù)使用Mersana專有的Fleximer聚合物，這是一種可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能夠攜帶多種藥物分子，藥物分子連接到Fleximer支架上，F(xiàn)leximer支架通過不可切割的接頭與抗體結(jié)合。Fleximer顯著提高了藥物溶解度、藥代動力學和免疫原性，并顯著增加了每個ADC攜帶的藥物分子數(shù)量。通過這一平臺，其ADC藥物的DAR最大可達到24。UpRi就是基于Dolaflexin平臺研發(fā)的。

Immunosynthen技術(shù)平臺

Immunosynthen是Mersana公司專有的STING激動劑平臺，它產(chǎn)生的全身給藥ADC能在腫瘤駐留免疫細胞和抗原表達細胞中局部激活STING信號，釋放先天免疫刺激的抗腫瘤潛力。通過輸送新型免疫調(diào)節(jié)性STING激動劑,Immunosynthen平臺創(chuàng)造的ADC有可能解決療效、輸送和耐受性的挑戰(zhàn)。實現(xiàn)全身給藥的便利性，同時提供專門針對腫瘤（包括轉(zhuǎn)移性病灶）的靶向給藥。

Mersana通過設計新型STING激動劑，優(yōu)化連接子，為不同靶標選擇最佳抗體，用模塊化方法進行優(yōu)化，開發(fā)了多條Immunosynthen ADC管線。

近兩年，隨著DS-8201不斷刷新ADC適應癥的天花板，ADC的開發(fā)熱潮已蔓延到整個醫(yī)藥行業(yè)，很難有藥企對此不動心。但是ADC作用機制復雜，看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系。臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著相當遠的距離。如何在藥物的安全性和有效性之間找到平衡，這是包括Mersana在內(nèi)布局ADC的企業(yè)需要思考的。

參考：

1.https://www.mersana.com/

2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.

3.氨基觀察：《中國ADC的進擊之路：需要腳踏實地，但也需要“黑科技”》

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