淺談FAK抑制劑研究進(jìn)展

       近日，Amplia Therapeutics Limited宣布其在研FAK抑制劑AMP945聯(lián)合FOLFIRINOX方案對胰 腺癌臨床前模型有效：與單獨(dú)使用FOLFIRINOX治療的小鼠相比，AMP945聯(lián)合FOLFIRINOX方案治療的小鼠顯示出更高的生存率。

       AMP945是一款高選擇性、口服粘著斑激酶（FAK）抑制劑，曾先后被FDA授予治療胰 腺癌和特發(fā)性肺纖維化的孤兒藥資格。目前，AMP945正在進(jìn)行一項(xiàng)1b/2a期臨床試驗(yàn)，旨在確定在給予吉西他濱和白蛋白紫杉醇之前給藥AMP94能否改善不可切除或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的一線治療效果。

       關(guān)于FAK

       FAK，即粘著斑激酶，是一類存在于細(xì)胞漿的非受體蛋白酪氨酸激酶，又是主要調(diào)節(jié)粘附信號傳導(dǎo)和細(xì)胞遷移的銜接子蛋白，能夠通過激酶依賴、非依賴兩種方式促進(jìn)細(xì)胞周期、粘附、轉(zhuǎn)移、存活的活動。

       FAK由N端的4.1-埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白（FERM）結(jié)構(gòu)域、位于中心的激酶結(jié)構(gòu)域和C端2個富含脯氨酸的基序即富含脯氨酸基序1（PR1）和PR2及黏著斑定位區(qū)FAT結(jié)構(gòu)域組成。其中位于中心的激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮酶催化功能。N端的FERM結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)FAK與整合素和生長因子受體等蛋白的直接相互作用，并通過與位于中心的激酶結(jié)構(gòu)域的直接結(jié)合而阻止底物與催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，保護(hù)FAK免受肉瘤蛋白激酶（Src）磷酸化的激活。C端的FAT結(jié)構(gòu)域包含多種蛋白-蛋白相互作用的結(jié)合位點(diǎn)，引導(dǎo)FAK到各種細(xì)胞的黏著斑復(fù)合物中。

       FAK由受體酪氨酸激酶（RTK）、細(xì)胞內(nèi)pH變化（H+ ）、整合素、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和細(xì)胞因子受體激活，通過對ARP2/3、RHO鳥嘌呤核苷酸交換因子（RHOGEF）、talin或cortactin以及SRC或PI3K介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的影響來增加細(xì)胞運(yùn)動性。

       研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胰 腺癌、前列腺癌和頭頸癌等多種腫瘤類型中過表達(dá)，且與多種癌癥的預(yù)后不良有關(guān)。抑制或降解FAK可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。而且，研究者發(fā)現(xiàn)抑制FAK信號通路能有效逆轉(zhuǎn)多種由腫瘤耐藥導(dǎo)致失敗的化療和靶向治療，并能夠增強(qiáng)免疫治療實(shí)體瘤的應(yīng)答和療效。

       然而，F(xiàn)AK抑制劑的研發(fā)并不順利。雖然FAK抑制劑在一些瘤種中顯示出一定的抗腫瘤活性，但各家公司的研究都未觀察到單藥對疾病治療有明顯的改善。因此早期投身FAK抑制劑的開發(fā)的企業(yè)選擇半路放棄，其中輝瑞將defactinib轉(zhuǎn)讓給Verastem，勃林格殷格翰（BI）將IN10018轉(zhuǎn)讓給應(yīng)世生物。

       隨著對FAK靶點(diǎn)及其作用機(jī)理研究的深入，目前全球還有多款在研FAK抑制劑，詳見下表。FAK抑制劑的開發(fā)趨向于聯(lián)合用藥，治療多種腫瘤。除了化藥，在研FAK抑制劑還包括FAK降解劑，如BI的BI-3663和BI-0319。

       在研FAK抑制劑中包括幾款多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如Conteltinib和APG-2449。其中Conteltinib（CT-707）進(jìn)展較快，其聯(lián)合克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期。

       Conteltinib是一款多靶點(diǎn)小分子激酶抑制劑，可作用于FAK、Pyk2、ALK靶點(diǎn)。臨床前研究顯示：CT-707在胰 腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中能夠有效抑制FAK蛋白的激酶活性，阻斷腫瘤細(xì)胞中FAK相關(guān)信號通路的傳導(dǎo)。在動物腫瘤模型中，CT-707聯(lián)合PD-1抗體和吉西他濱能夠有效地抑制胰 腺癌腫瘤的生長，改善荷瘤小鼠的生存狀態(tài)。目前，評價CT-707聯(lián)合特瑞普利單抗注射液和吉西他濱在晚期胰 腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和有效性的1b/2期研究正在進(jìn)行中。

       APG-2449是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的全新具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑。臨床前腫瘤模型研究表明：APG-2449可克服第一代ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性，并且在EGFR T790M突變NSCLC異種移植腫瘤模型中展示出與EGFR抑制劑（特別是奧希替尼）的協(xié)同作用。

       2022年ASCO年會上公布的APG-2449治療對二代TKI耐藥的ALK/ROS1+非小細(xì)胞肺癌和惡性間皮瘤患者的首次人體1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：APG-2449在二代TKI耐藥患者和初治患者中均觀察到初步療效，在14例二代TKI治療耐藥的ALK陽性NSCLC患者中觀察到4例部分緩解（PR）；在10例初治ALK/ROS1陽性患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)到80%，疾病控制率（DCR）為100%。

       defactinib是一種口服、耐受性好的強(qiáng)效ATP競爭性FAK抑制劑。2023年5月，Verastor 宣布評估RAF/MEK抑制劑avutometinib單用和聯(lián)合defactinib治療復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌(LGSOC)的安全性和有效性正在進(jìn)行的2期注冊試驗(yàn)RAMP 201的a部分取得積極結(jié)果：avutometinib和defactinib聯(lián)合治療導(dǎo)致可評估患者的客觀緩解率(ORR)為45%(13/29)，腫瘤縮小率為86%(25/29)。安全性和耐受性繼續(xù)保持良好，與先前報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。值得一提的是，avutometinib/defactinib組合療法被FDA授予突破性療法認(rèn)定，治療所有復(fù)發(fā)的低級別漿液性卵巢癌患者（無論KRAS狀態(tài)）。

       IN10018是一種高效、高選擇性的ATP競爭性FAK抑制劑，早期臨床數(shù)據(jù)顯示其具有良好的安全性和對多種腫瘤類型的有效性。最新研究發(fā)現(xiàn)，除了單藥有效性之外，IN10018有望克服腫瘤基質(zhì)纖維化屏障，提高局部免疫功能，從而提高靶向治療、化療以及免疫治療等的療效。2021年8月，IN10018被FDA授予治療鉑耐藥卵巢癌的快速通道認(rèn)定。2022年2月，該藥被CDE納入突破性治療品種，聯(lián)合聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌。

       最新公布的IN10018治療鉑耐藥卵巢癌的1b期研究結(jié)果顯示：截至2022年5月31日，研究共入組50例鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，其中42例有至少一次基線后影像學(xué)評估納入療效可評估人群。在42例療效可評估患者中，有23例達(dá)到部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）為54.8%；有14例患者達(dá)到SD，疾病控制率（DCR）為88.1%。PFS分析顯示，IN10018聯(lián)合PLD治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的中位PFS達(dá)到7.26個月。

       HP530S是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的具有高活性及高選擇性的FAK抑制劑，通過抑制FAK調(diào)節(jié)其下游信號通路，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖和血管生成等作用。臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示HP530S安全性可控，藥效學(xué)結(jié)果顯示其單藥對腫瘤細(xì)胞增殖及遷移具有抑制作用，且其聯(lián)合治療表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤作用。臨床前數(shù)據(jù)證明：HP530S可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，有望提高局部免疫功能，從而增效靶向藥物、化療藥物以及免疫治療的藥效，具有和多種藥物聯(lián)合治療實(shí)體瘤的潛力。2023年2月，HP530S片擬用于實(shí)體瘤的IND獲得CDE受理。

       總結(jié)

       自2008年首 款FAK抑制劑進(jìn)入臨床，近幾年FAK抑制劑的開發(fā)似乎才逐漸走上正途，聯(lián)合用藥給其帶來了新生。盡管進(jìn)展緩慢，但多款在研產(chǎn)品已在臨床前或臨床試驗(yàn)中取得不錯結(jié)果，有望為鉑耐藥卵巢癌、胰 腺癌等腫瘤帶來新的治療選擇。尤為值得一提的是，我國應(yīng)世生物在FAK領(lǐng)域的堅(jiān)持，給IN-10018帶來了新的轉(zhuǎn)機(jī)。