繼Livmarli之后，IBAT抑制劑Bylvay獲批新適應癥，治療ALGS引起的膽汁淤積性瘙癢癥

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作者：憶來源：憶

2023-06-16

6月13日，Ipsen宣布FDA已批準Bylvay用于治療12歲及以上患者因Alagille綜合征引起的膽汁淤積性瘙癢癥。這是Bylvay在美國獲批的第二個適應癥，2021年7月其被FDA批準用于治療3個月及以上所有類型的進行性家族性肝內膽汁淤積癥患者的瘙癢癥。

6月13日，Ipsen宣布FDA已批準Bylvay (odevixibat)用于治療12歲及以上患者因Alagille綜合征(ALGS)引起的膽汁淤積性瘙癢癥。這是Bylvay在美國獲批的第二個適應癥，2021年7月其被FDA批準用于治療3個月及以上所有類型的進行性家族性肝內膽汁淤積癥(PFIC)患者的瘙癢癥。

Alagille綜合征(ALGS)，又名肝動脈-肝臟發(fā)育不良，是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)疾病，主要累及肝臟、心臟、骨骼、眼睛，常伴有特殊面容。ALGS發(fā)病率為1/30000，97%以上患者是由JAGGED1基因突變或缺失所致，小于1%的患者是由Notch2基因突變所致。

ALGS患者因為膽管異常狹窄、畸形且數(shù)量減少，導致膽汁在肝臟中積聚，不僅會阻止肝臟正常工作，還會引起肝損傷，并最終導致進行性肝病。ALGS肝損害可引起黃疸、黃瘤(皮膚脂質沉積性疾病)和瘙癢等癥狀，其中瘙癢是所有慢性肝病中最嚴重的瘙癢癥，最常見于3歲左右的兒童患者。

2021年10月，F(xiàn)DA批準首款治療ALGS膽汁淤積性瘙癢癥的藥物，即Mirum公司的Livmarli（maralixibat，馬昔巴特）。maralixibat是一種新型的、口服選擇性鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT，是位于回腸末端黏膜上皮細胞刷狀緣側的在肝腸循環(huán)中負責膽汁腸道重吸收的關鍵轉運體)抑制劑，通過抑制ASBT，使得更多的膽汁隨糞便排出，防止身體內的膽汁酸過量積累，從而降低肝臟損害和控制嚴重瘙癢等并發(fā)癥。

Livmarli最早于2021年10月被FDA批準用于治療1歲及以上的ALGS患者的膽汁淤積性瘙癢癥狀，2023年3月被FDA批準擴大適應癥人群，用于治療3個月大的ALGS患者的膽汁淤積性瘙癢。

此外，Livmarli還被開發(fā)用于治療PFIC等罕見膽汁淤積性肝病，其中該藥在1-17歲的廣泛亞型PFIC患者中開展的關鍵3期MARCH研究已達到主要終點：在PFIC2亞型中，瘙癢嚴重程度的改善具有統(tǒng)計學意義（p=0.0098）。在全部PFIC亞型中觀察到高度統(tǒng)計學意義的治療益處。6個月時，與安慰劑相比，總膽紅素和生長有顯著改善。

2021年4月，北?？党珊蚆irum公司達成合作，獲得Livmarli在大中華區(qū)針對ALGS、PFIC和膽管閉鎖（BA）的開發(fā)和商業(yè)化授權。2022年1月，馬昔巴特口服液用于治療1歲及以上ALGS患者膽汁淤積性瘙癢的上市申請被CDE納入優(yōu)先審評。

Bylvay的活性成分odevixibat是一種強選擇性、非全身性、回腸膽汁酸轉運體（IBAT，又稱為ASBT）抑制劑，可減輕膽汁淤積，改善瘙癢和睡眠。2022年AASLD肝臟會議上公布的3期ASSERT研究結果顯示：Bylvay在ALGS的兩種最突出的基因型JAG1和NOTCH2中提供了瘙癢的早期、快速、臨床意義和持續(xù)改善，以及膽汁酸的顯著減少和睡眠質量的改善。此次Bylvay獲批正是基于該研究結果。

Bylvay最初由Albireo Pharma開發(fā)。2023年1月，Ipsen（益普生）與Albireo Pharma宣布達成最終合并協(xié)議，將Bylvay納入囊中。而Ipsen此舉是為了豐富其罕見病產品組合和研發(fā)管線。

除了Bylvay，Albireo Pharma研發(fā)管線中還有一款IBAT抑制劑，即A3907。A3907被開發(fā)用于治療成人膽汁淤積性肝病，如原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），目前處于臨床前階段。此外，Albireo Pharma研發(fā)管線中還有一款治療膽汁淤積性疾病的藥物，即A2342。A2342是一種口服系統(tǒng)性鈉-?；悄懰猁}共轉運肽 (NTCP) 抑制劑，可用于治療膽汁淤積性疾病。NTCP是一種表達于肝細胞基底外側膜的轉運蛋白，主要功能是將血漿結合型膽汁酸鹽攝取入肝細胞，是膽汁酸腸肝循環(huán)的主要載體之一。

Bylvay并不是全球批準的首款IBAT抑制劑，首款獲批的IBAT抑制劑是elobixibat。該藥最初由阿斯利康研發(fā)，后由Albireo Pharma（2008年從阿斯利康分拆出來）和EA Pharma合作開發(fā)，2018年1月在日本被PMDA批準用于治療便秘。

此外，目前全球還有幾款在研IBAT抑制劑，如GSK的linerixibat、Shire/武田的volixibat。linerixibat被開發(fā)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者治療膽汁郁積性瘙癢，目前已進入3期臨床，已公布的2b期研究GLIMMER結果顯示：與安慰劑相比，linerixibat顯著改善了某些治療組的瘙癢（膽汁淤積性瘙癢）。volixibat被開發(fā)用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），曾被FDA授予治療NASH的快速通道資格，目前處于2期臨床。