日前，蘇州鑫康合生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「XKH002注射液」在國內(nèi)首次獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療晚期實(shí)體瘤。
XKH002是鑫康合生物醫(yī)藥自主開發(fā)的重組抗B7-H4的阻斷性人源化IgG4單克隆抗體，可以有效阻斷B7-H4介導(dǎo)的對(duì)T細(xì)胞增殖和免疫反應(yīng)的抑制作用，有望治療對(duì)PD-1/PD-L1抗體治療不響應(yīng)或者耐藥的腫瘤患者。2023年2月，XKH002在美國獲批臨床。
關(guān)于B7-H4及其研究進(jìn)展
B7-H4，又稱B7S1，屬于B7家族，是I型跨膜蛋白，由一個(gè)信號(hào)肽區(qū)、一個(gè)胞外區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)區(qū)組成，2003年首次發(fā)現(xiàn)。人類B7-H4 mRNA在多種組織，如肝 臟、骨骼肌、腎 臟、胰 腺、前列腺、胃、脾、肺等中廣泛表達(dá)，但B7-H4蛋白卻在大多數(shù)正常組織中都檢測不到。
B7-H4 廣泛表達(dá)于多種腫瘤和組織，一些炎癥因子的微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上B7-H4分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4在癌癥發(fā)生和癌癥免疫中發(fā)揮重要作用，實(shí)驗(yàn)證明其調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，抑制其分化為效應(yīng)T細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。B7-H4阻斷效應(yīng)T細(xì)胞的炎癥功能，減少IFNγ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制其增殖。相反，B7-H4促進(jìn)Treg功能，促進(jìn)IL-10等免疫抑制因子分泌。B7-H4還調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，抑制其分化為效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)免疫抑制Tregs的產(chǎn)生。
作為抗癌藥研發(fā)的潛力靶標(biāo)，目前全球多家藥企布局B7-H4靶點(diǎn)，詳見下表。在研B7-H4靶向藥大多處于1期臨床，最快處于2期臨床。藥物類型上，B7-H4靶向藥涉及單抗、雙抗、ADC。
在研B7-H4靶向單抗中，NC-762進(jìn)展較快，2021年7月其針對(duì)肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潛在腫瘤類型的1/2期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。
在研B7-H4靶向ADC中阿斯利康的AZD8205進(jìn)展最快。AZD8205是首 個(gè)利用阿斯利康專有l(wèi)inker技術(shù)構(gòu)建的ADC，由新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑(TOP1i)-linker-B7-H4靶向抗體構(gòu)成，不但可以直接殺傷B7-H4陽性腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，還可通過旁觀者效應(yīng)殺死周圍B7-H4成陰性的癌細(xì)胞。
在小鼠的三陰性乳腺癌模型中，AZD8205單次靜脈給藥就獲得了69%的總緩解率，36%達(dá)到了完全緩解。在B7-H4高表達(dá)和DNA損傷修復(fù)缺陷的腫瘤模型中，還表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。
2023年AACR公布的數(shù)據(jù)顯示：在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達(dá)PDX模型中，AZD8205聯(lián)合AZD5305比單一療法表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性。而且，AZD8205與抗PD-L1抗體聯(lián)用時(shí)同樣增強(qiáng)了抗腫瘤療效。
Mersana Therapeutics的XMT-1660、豪森藥業(yè)的HS-20089和Seagen的SGN-B7H4V均處于1期臨床。其中XMT-1660是Mersana利用其專有Dolasynthen平臺(tái)和DolaLock技術(shù)開發(fā)的ADC，其藥物與抗體比率為6，有效載荷是Mersana的DolaLock微管抑制劑，具有可控的旁觀者效應(yīng)。
2022年9月，XMT-1660被FDA授予治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的快速通道認(rèn)定。
HS-20093是目前進(jìn)展最快的國產(chǎn)B7-H4靶向ADC，臨床前研究中在體外和體內(nèi)抑制表達(dá)B7-H4的腫瘤細(xì)胞生長，2021年11月啟動(dòng)1期臨床。
在研B7-H4靶向雙抗中GEN-1047進(jìn)展最快，該藥是一款利用DuoBody平臺(tái)設(shè)計(jì)的靶向CD3/B7-H4的雙特異性抗體，目前處于2期臨床。
和鉑醫(yī)藥開發(fā)了兩款B7-H4靶向雙抗，其中HBM7008是首 個(gè)B7-H4/4-1BB雙抗，目前處于1期臨床。HBM7008由和鉑醫(yī)藥創(chuàng)新的免疫細(xì)胞銜接器HBICE平臺(tái)開發(fā)，具有獨(dú)特的腫瘤表達(dá)特異性和免疫調(diào)控活性，有望在PD-L1陰性或?qū)D-1/PD-L1免疫治療藥物耐藥性的患者中產(chǎn)生更好的療效。此外，憑借新型生物學(xué)作用機(jī)制及雙抗設(shè)計(jì)，HBM7008還有望避免4-1BB可能引發(fā)的肝毒 性風(fēng)險(xiǎn)。
2023年2月，和鉑醫(yī)藥與Cullinan Oncology簽訂授權(quán)及合作協(xié)議，授予Cullinan Oncology在美國（包括哥倫比亞特區(qū)和波多黎各）開發(fā)及商業(yè)化HBM7008的獨(dú)家許可權(quán)，交易金額達(dá)6.25億美元。
HBM7004是B7-H4/CD3靶向雙抗，采取獨(dú)特的2+1非對(duì)稱結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和更安全的CD3 結(jié)合域，目前處于臨床前階段。
總結(jié)
與同家族B7-H3靶點(diǎn)相比，B7-H4靶點(diǎn)在研藥物數(shù)量和進(jìn)度均較慢，但近年來B7-H4靶向藥研發(fā)也逐漸火熱起來。在研B7-H4靶向藥藥物類型多樣，我國和鉑醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、鑫康合生物醫(yī)藥等企業(yè)均在積極布局，其中和鉑醫(yī)藥的HBM7008已順利出海。期待未來B7-H4靶點(diǎn)可以有藥物早日獲批上市，造福廣大腫瘤患者。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
