CD70：血液腫瘤、實(shí)體瘤免疫治療潛力靶點(diǎn)，或用于治療耐藥型NSCLC

       CD70，又稱TNFRSF7，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的成員之一，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，與受體CD27作用后可促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞活化、增殖及分化，在調(diào)控免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要的作用。

       正常情況下，CD70主要表達(dá)于活化的淋巴細(xì)胞。病理情況下，CD70高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞（包括血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤），可導(dǎo)致免疫功能耗竭，誘導(dǎo)免疫逃逸，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標(biāo)志物、臨床治療及監(jiān)測(cè)疾病預(yù)后的新靶點(diǎn)。

       此外，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)CD70在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）耐藥癌細(xì)胞上呈現(xiàn)高度表達(dá)，這意味著CD70或?qū)⒊蔀橐环N新的治療靶點(diǎn)，用于消除常用的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后仍然存在的耐藥癌細(xì)胞。

       目前，全球已有多家企業(yè)布局CD70靶點(diǎn)，詳見下表。整體來看，在研CD70靶向藥進(jìn)展較慢，最快的處于2期臨床，適應(yīng)癥包括惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤（尤其是腎細(xì)胞癌），藥物類型主要為單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）。

       值得一提的是，我國藥企也積極布局CD70靶點(diǎn)。其中宜明昂科、普方生物、博銳生物和重慶精準(zhǔn)生物等積極搞自主研發(fā)，百濟(jì)神州、和新碼生物依靠"Licensen-in"方式引進(jìn)CD70靶向藥。

       • cusatuzumab是Argenx公司基于其強(qiáng)大的美洲駝免疫系統(tǒng)的SIMPLE抗體平臺(tái)開發(fā)的一種CD70靶向單抗，旨在靶向阻斷CD70，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒 性作用、增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用、增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用，殺死表達(dá)CD70的癌細(xì)胞，恢復(fù)對(duì)實(shí)體瘤的免疫監(jiān)測(cè)。

       在針對(duì)初治急性骨髓性白血?。ˋML）患者的1/2期臨床試驗(yàn)中，cusatuzumab與阿扎胞苷（azacitidine）聯(lián)合使用，與阿扎胞苷單獨(dú)使用的歷史數(shù)據(jù)相比，有更高的完全緩解率（67%）。2019年ASH年會(huì)上公布的cusatuzumab治療AML和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MSD）的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：cusatuzumab達(dá)到高達(dá)92%的總緩解率和42%的完全緩解率。

       2018年12月，強(qiáng)生斥資16億美元獲得cusatuzumab的授權(quán)。但基于對(duì)cusatuzumab現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的審查，以及對(duì)AML護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)展的考慮，2021年強(qiáng)生終止與argenx公司就cusatuzumab達(dá)成的合作許可協(xié)議。2023年3月，OncoVerity公司又從argenx公司獲得開發(fā)cusatuzumab的全球權(quán)益，并完成了3000萬美元的A輪融資。

       • SEA-CD70是Seagen公司開發(fā)的一款CD70靶向單抗。2019年11月，百濟(jì)神州與Seagen公司達(dá)成合作協(xié)議，獲得SEA-CD70在亞洲（除日本）以及其他一些地區(qū)的權(quán)益。2021年6月，SEA-CD70在國內(nèi)獲批臨床，用于治療復(fù)發(fā)/難治性MSD和AML。

       • IMM40H是一款具有細(xì)胞毒作用（ADCC）加強(qiáng)活性的人源化 IgG1 CD70單抗。體內(nèi)藥效研究證明，IMM40H對(duì)多種腫瘤具有顯著抑瘤活性，較低劑量 2-3 次治療即可全部清除皮下腫瘤；體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，與cusatuzumab analogue相比，IMM40H 具有更強(qiáng)的CD70親和力，這使其能夠更有效地阻斷CD70與CD27的相互作用。2022年9月，IMM40H在國內(nèi)啟動(dòng)1期臨床。

       • BR108是一款靶向CD70的創(chuàng)新型ADCC增強(qiáng)型單抗。臨床前研究表明，BR108與CD70具有很高的親和力，可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒 性作用（CDC）殺傷多種CD70陽性腫瘤細(xì)胞。此外，BR108還可阻斷CD70與其受體CD27的相互作用，解除免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。在體內(nèi)藥效和毒理研究中，BR108展現(xiàn)了較好的抗腫瘤活性和良好的安全性。2023年1月，BR108在國內(nèi)獲批臨床，用于治療復(fù)發(fā)/難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

       • ARX305是一款人源化抗CD70單克隆抗體共價(jià)結(jié)合2個(gè)微管抑制劑AS269而成的ADC。相較于傳統(tǒng)ADC藥物，ARX305偶聯(lián)穩(wěn)定，血液中穩(wěn)定性高，在多個(gè)CD70表達(dá)腫瘤模型中顯示良好的抑瘤效果；同時(shí)，ARX305在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出良好的安全性特征。2019年10月，新碼生物與Ambrx達(dá)成合作，獲得后者ARX305在中國的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

       • PRO1160是一種ADC，由一種新型的針對(duì)CD70的專有抗體通過ProfoundBio專有的ADC平臺(tái)技術(shù)，與exatecan有效載荷偶聯(lián)組成。PRO1160在實(shí)體瘤和淋巴瘤的臨床前模型中產(chǎn)生了強(qiáng)大的抗腫瘤作用，同時(shí)在大鼠中保持了與親本mAb相似的PK特征，并在一項(xiàng)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物安全性試驗(yàn)中具有良好的耐受性。

       臨床前研究數(shù)據(jù)展示PRO1160具有寬泛的治療窗口，有望成為同類最 佳ADC療法的潛力。目前，PRO1160正在進(jìn)行一項(xiàng)1期臨床，旨在評(píng)估其在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性鼻咽癌和晚期非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、活性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

       • BMS-936561是Medarex/BMS開發(fā)的一種CD70靶向ADC，抗體通過蛋白酶敏感型linker與MGBA相連。在臨床前研究中，低劑量MDX-1203在PXDX模型中已表現(xiàn)出強(qiáng)有效的抗腫瘤活性，對(duì)淋巴瘤和腎細(xì)胞癌（RCC）模型療效良好且毒副作用較低。

       • ALLO-316是一款靶向CD70的同種異體CAR-T療法，由一種靶向CD70的全人源單鏈抗體、一種基于利妥昔單抗的關(guān)閉開關(guān)，以及4-1BB和CD3ζ信號(hào)域組成。目前，ALLO-316正在進(jìn)行一項(xiàng)1期TRAVERSE試驗(yàn)，旨在評(píng)估ALLO-316在晚期或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC患者中的安全性、耐受性和活性。2022年3月，ALLO-316被FDA授予快速通道資格（FTD），用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC）患者。

       • C-4-29細(xì)胞制劑是BCMA/CD70雙靶向CAR-T產(chǎn)品，在探索性臨床試驗(yàn)中顯示具有良好的安全性和有效性，作為靶向多發(fā)性骨髓瘤的首 個(gè)多靶點(diǎn)產(chǎn)品，有望在臨床上進(jìn)一步降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，C-4-29細(xì)胞制劑已先后在國內(nèi)獲批兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為18歲及以上的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和CD70表達(dá)陽性的晚期腎細(xì)胞癌。

       • CTX130是一種健康供體衍生的基因編輯的異體CAR-T研究性療法，靶向CD70。目前，CTX130正在進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立的1期單臂、多中心、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估CTX130在成年患者中的幾個(gè)劑量水平的安全性和有效性，COBALT-LYM試驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治的T或B細(xì)胞惡性腫瘤，COBALT-RCC試驗(yàn)則針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性腎細(xì)胞癌。2022年9月，CTX130被FDA授予再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）認(rèn)證，針對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL），真菌病和塞扎里綜合征（MF/SS）。

       此外，目前已有企業(yè)開始研發(fā)CD70靶向CAR-NK細(xì)胞療法。2021年5月，CRISPR Therapeutics和Nkarta達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化靶向CD70和未知靶點(diǎn)的兩款CAR-NK細(xì)胞療法。

       然而，CD70靶向藥的開發(fā)并不順利。CD70靶向ADC，如安進(jìn)的AMG 172和BMS的MDX-1203均已停止，Seagen的ADC藥物SGN-75和SGN-CD70也均因毒 性原因停止了臨床試驗(yàn)。

       總結(jié)

       免疫療法是近年來腫瘤藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。CD70作為免疫治療潛力靶點(diǎn)，是國內(nèi)外藥企積極布局的熱門方向，多款在研藥物已顯現(xiàn)出治療惡性血液腫瘤和腎細(xì)胞癌等實(shí)體瘤的潛力。而且，CD70靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、ADC和CAR-T，我國藥企重慶精準(zhǔn)生物還研發(fā)出了BCMA/CD70雙靶向CAR-T療法。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，CD70還有可能成為EGFR突變，并已經(jīng)發(fā)生獲得性EGFR TKI耐藥性腫瘤的干預(yù)靶標(biāo)之一。然而，CD70靶向藥的開發(fā)仍充滿挑戰(zhàn)，AMG 172等多款藥物研發(fā)停止。