BCMA/CD3雙抗掘金多發(fā)性骨髓瘤市場，多款亮相ASH2022，輝瑞elranatamab獲FDA優(yōu)先審查

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作者：憶來源：憶

2023-03-02

近日，輝瑞宣布elranatamab治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM)的生物制品許可申請（BLA）獲FDA優(yōu)先審查，同時EMA也已受理elranatamab的上市許可申請（MAA）。

elranatamab是一種能B細胞成熟抗原（BCMA）和CD3靶向雙抗，其對BCMA和CD3的結合親和力得到了優(yōu)化，使T細胞介導的抗骨髓瘤活性更強。2022年11月，該藥被FDA授予治療R/R MM的突破性療法認定。

elranatamab的BLA和MAA主要基于MagnetisMM-3 (NCT04649359) 研究隊列A的積極數據。該研究是一項開放標簽、多中心、單臂2期研究，旨在評估elranatamab單藥治療R/R MM的安全性和有效性，其中隊列A入組了123例至少對1種蛋白酶體抑制劑（PI）、1種免疫調節(jié)藥物（IMiD）和1種抗CD38單抗耐藥的R/R MM患者。

結果顯示：中位隨訪10.4個月時，接受elranatamab作為首次BCMA靶向治療的患者實現了61%的高客觀緩解率，55%的患者實現部分緩解率或更好，84%的患者在9個月時維持緩解。此外，研究中elranatamab具有可控的安全性。

若順利，elranatamab 預計有望成為繼強生Tecvayli（teclistamab-cqyv）之后，第二款獲批的BCMA/CD3靶向雙抗。

BCMA/CD3雙抗研究進展，多款亮相ASH2022

BCMA/CD3雙抗具有雙重抗原特異性，能夠促進患者自身T細胞和表達腫瘤特異性抗原的惡性細胞之間的細胞間相互作用。

目前全球僅批準一款BCMA/CD3雙抗，即強生Tecvayli（teclistamab-cqyv）。Tecvayli是一款首創(chuàng)BCMA/CD3雙特異性T細胞結合抗體，能夠靶向結合T細胞表面表達的CD3受體以及MM細胞和一些健康B系細胞表面表達的B細胞成熟抗原（BCMA）。Tecvayli通過將CD3陽性T細胞重新定向到表達BCMA的MM細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。2022年10月，該藥被FDA加速批準用于治療先前接受過4線或多線治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑、抗CD38單抗）的R/R MM成人患者。Tecvayli是一種即用型產品，通過皮下注射給藥。

此外，目前全球國家藥企布局BCMA/CD3雙抗（詳見下表）。這些在研藥物主要被開發(fā)用于治療MM，且多處于早期臨床。除了Tecvayli和elranatamab，再生元的REGN5458進展也較快，已進入3期臨床。

全球部分在研BCMA/CD3雙抗

值得一提是，多款BCMA/CD3雙抗的臨床研究亮相ASH2022，如輝瑞的elranatamab、百時美施貴寶的Alnuctamab、艾伯維的ABBV-383和再生元的REGN5458。

elranatamab兩項研究MagnetisMM-1和Magnetismm-3亮相ASH2022,其中MagnetisMM-1是正在進行的首個人體研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab單藥治療，這些患者既往治療中位線數為5(范圍2-14)。更新的數據顯示：中位隨訪12.0個月，據國際骨髓瘤工作組（IMWG）確認的ORR為64%，56%患者達到VGPR或更好，38%(21/55)達到CR或更好。而且，之前接受過BCMA靶向治療的13名患者中，54% (7/13) 獲得緩解。

Alnuctamab（ALNUC）治療MM首個人體研究的靜脈注射（IV）長期隨訪數據以及皮下注射（SC）的初步數據亮相ASH2022。其中截至2022年5月31日數據，70例患者接受靜脈ALNUC治療，39%（27/70）達到客觀緩解，mPFS為13.3周，獲得靜脈ALNUC緩解的患者mDoR為146.1周。而截至2022年5月31日數據，47例患者接受SC ALNUC劑量遞增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。其中41名患者療效可評估，總人群ORR為51%（21/41），劑量≥30mg患者ORR為77%（10/13）。mDoR為4.3周，且所有21例緩解（100%）均在持續(xù)中。

ABBV-383的1期開放標簽劑量遞增（ESC）和劑量擴展（EXP）研究亮相ASH2022。更新的數據顯示：截至2022年1月8日，124例患者接受了治療：ESC組73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP組51例（60mg）?？側巳篛RR (N=122）ORR為57%，40mg（ESC）組（n=6）ORR為83%，60mg ESC+EXP組（n=58）ORR為60%。

REGN5458是再生元基于VelocImmune和VelociBi技術平臺開發(fā)的BCMA/CD3靶向雙抗。初步數據表明，REGN5458在既往接受重度治療的MM患者中具有可管理的安全性，并帶來了早期、深層和持久的緩解。REGN5458治療R/R MM的首個人體1/2期研究亮相ASH2022：I期試驗中，接受≥200mg劑量治療患者（N=24）ORR高于接受<200mg劑量治療的患者（N=49），分別為75%和40.8%。而且，隨著時間推移，緩解加深，≥CR為37.5%。mDoR還沒有達到。

總結

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于克隆性漿細胞異常增殖導致的惡性疾病，是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。隨著人口老齡化的加劇，MM發(fā)病率呈上升趨勢。隨著皮質類固醇、免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、ADC、CAR-T療法以及干細胞移植在臨床上的廣泛應用，MM患者總生存期有了顯著改善。但幾乎所有的MM患者最終都會復發(fā)并對藥物產生耐藥，進展為復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。

目前，以強生Tecvayli為代表的BCMA/CD3雙抗已在R/R MM中顯出治療潛力，期待未來BCMA/CD3雙抗可以在R/R MM領域大展身手。不過新藥的研發(fā)都是有風險的，2021年輝瑞elranatamab治療R/R MM的2期注冊臨床試驗 (NCT04649359)曾因發(fā)生3例外周神經損傷事件暫?；颊哒心?。安進也先后因安全性問題放棄了AMG 420和AMG 701的開發(fā)。