綠葉Rykindo獲FDA批準(zhǔn)上市，國內(nèi)微球制劑研發(fā)正當(dāng)時(shí)

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-01-18

作為一種復(fù)雜制劑，微球制劑具有給藥頻率低、療效高、毒副作用少的優(yōu)勢，是一個(gè)潛力巨大且快速發(fā)展的新興細(xì)分領(lǐng)域。目前，國內(nèi)微球制劑進(jìn)展如何？

2023年1月15日，綠葉制藥集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的新藥Rykindo(利培酮緩釋微球注射制劑)正式獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。2021年1月，該產(chǎn)品已在國內(nèi)獲批上市，中文商品名為瑞欣妥。

Rykindo是基于綠葉制藥的微球?qū)＠夹g(shù)平臺(tái)研發(fā)而成的，其每兩周經(jīng)由肌肉注射一次，微球制劑可以長效、緩釋的方式遞送有效成分利培酮發(fā)揮作用。Rykindo是首個(gè)由中國藥企自主研發(fā)并在美國上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域新藥。亦是首個(gè)根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505(b)(2)條款獲得FDA批準(zhǔn)上市的由中國大陸制藥公司開發(fā)的復(fù)雜制劑產(chǎn)品，具有一定的里程碑意義。

何為"微球"？

微球是藥物在聚合物基質(zhì)中分散或吸附而形成的小球狀實(shí)體，顆粒尺寸一般在1μm~250μm之間，大的可達(dá)800μm以上。微球技術(shù)是材料學(xué)、高分子技術(shù)、醫(yī)藥工程、微電子學(xué)等前沿學(xué)科的交叉，在全產(chǎn)業(yè)鏈的研發(fā)、工藝和量產(chǎn)階段均面臨著挑戰(zhàn)。微球的穩(wěn)定性保證了藥物的緩釋效果。

一般來說，微球經(jīng)注射進(jìn)入體內(nèi)后，包載的藥物根據(jù)微球的降解情況在體內(nèi)擴(kuò)散，單位時(shí)間內(nèi)以一定速率緩慢釋放藥物，從而實(shí)現(xiàn)長效緩釋，降低給藥頻率，改善患者依從性。

微球制劑一般安全性高，其采用的輔料可在體內(nèi)降解成二氧化碳和水，安全性較高。在靶向性方面，微球與某些細(xì)胞組織有特殊的親和性，能被組織器官的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所內(nèi)吞，實(shí)現(xiàn)靶向性。另外，微球的給藥途徑為注射，能夠提高生物利用度，降低給藥劑量。

微球制劑發(fā)展史

1986年，法國益普生公司成功開發(fā)并上市第一個(gè)微球制劑曲普瑞林微球，緩釋1個(gè)月，用于治療前列腺癌、子宮肌瘤等；2002年，強(qiáng)生公司上市了利培酮微球，用于治療抑郁癥、急性和慢性精神分裂癥及與其相關(guān)的情感癥狀。給藥頻率為兩周一次。2021年，綠葉制藥宣布其自主研發(fā)的注射用利培酮微球獲NMPA批準(zhǔn)上市，距離第一個(gè)微球上市晚了35年。

由于微球制劑具有良好的緩釋能力，目前主要用于腫瘤、精神分裂、鎮(zhèn)痛、糖尿病等需要長時(shí)間頻繁給藥的適應(yīng)癥領(lǐng)域。由于微球制劑具有很高的研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)壁壘，如工藝復(fù)雜、滅菌成本高、全稱需要采用無菌操作等，因此，一直以來微球相關(guān)藥品的研發(fā)進(jìn)度緩慢。目前全球獲批情況如下：

藥物名稱	商品名	獲批時(shí)間	藥企	適應(yīng)癥
曲普瑞林	Decapeptyl	1986	益普生	前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤
布舍瑞林	Suprefact	1986	默克	前列腺癌、乳腺癌
戈舍瑞林	Zoladex	1990	阿斯利康	前列腺癌、乳腺癌
亮丙瑞林	Lurpon/Enantone	1995	武田	前列腺癌、乳腺癌
亮丙瑞林	Viadur	2000	拜耳	前列腺癌
奧曲肽	Sandotatin	1998	諾華	肢端肥大、子宮內(nèi)膜異位癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
阿巴瑞克	Plenaxis	2003	Praecis	前列腺癌
帕瑞肽	Signifor Lar	2014	諾華	胃泌癌
利培酮	Risperdal Consta	1997	強(qiáng)生	精神分裂癥
利培酮	Rykindo	2021	綠葉制藥	精神分裂癥
米諾環(huán)素	Arestin	2001	OraPharma	牙周炎
醋酸甲羥孕酮	Depo-Provera	1992	輝瑞	避孕
艾塞那肽	Bydureon	2011	禮來	2型糖尿病
艾塞那肽	Bydureon BCise	2017	阿斯利康	2型糖尿病

全球已獲批上市微球產(chǎn)品，根據(jù)公開資料整理

國內(nèi)微球產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展

作為一種新型高端制劑，微球制劑可針對(duì)臨床需求設(shè)計(jì)不同的釋放速度和周期，提升治療安全性和依從性，臨床優(yōu)勢明顯。因此，盡管其研發(fā)難度大，在國內(nèi)仍有一眾藥企布局。

產(chǎn)品名稱	研發(fā)進(jìn)展	適應(yīng)癥	藥企
注射用艾塞那肽	I期	2型糖尿病	綠葉
注射用醋酸曲普瑞林	I期	前列腺癌
注射用醋酸戈舍瑞林	III期	乳腺癌
注射用羅替戈汀	III期	帕金森病
注射劑LY03009	I期	帕金森病
注射用石杉?jí)A甲	I期	阿爾茨海默癥
注射用阿立哌唑	I期	精神分裂癥	麗珠
注射用醋酸亮丙瑞林	I期	前列腺癌、乳腺癌
注射用醋酸曲普瑞林	III期	前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤
注射用醋酸奧曲肽	I期	肢端肥大、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
注射用利培酮	臨床前	精神分裂癥	圣兆
注射用艾塞那肽	BE試驗(yàn)	2型糖尿病
注射用亮丙瑞林	臨床前	前列腺癌、乳腺癌
注射用曲普瑞林	臨床前	前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤

目前，國內(nèi)對(duì)微球制劑開發(fā)力度最大的藥企是綠葉制藥，其在制劑創(chuàng)新領(lǐng)域具備明顯的領(lǐng)先優(yōu)勢，擁有緩釋微球、透皮貼劑和脂質(zhì)體等多個(gè)劑型創(chuàng)新研發(fā)平臺(tái)。2021年1月，綠葉制藥的注射用利培酮微球（瑞欣妥）獲NMPA批準(zhǔn)上市，意味著國內(nèi)藥企成功打破了海外在微球技術(shù)領(lǐng)域的長期壟斷。此次Rykindo獲FDA批準(zhǔn)上市是綠葉制藥"國際化戰(zhàn)略"的重大成果。

微球制劑市場潛力巨大，研發(fā)仍存挑戰(zhàn)

隨著人口老齡化的到來，心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生率明顯升高，患者需要長期頻繁服藥。而微球制劑具有延長藥物作用時(shí)間、增強(qiáng)療效、減少毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，能顯著提高患者依從性，其市場需求將呈上升趨勢。根據(jù)某研究中心發(fā)布的《2020-2025年微球制劑行業(yè)市場深度調(diào)研及投資前景預(yù)測分析報(bào)告》顯示，2017年，全球微球市場銷售額近65億美元，2019年我國微球制劑市場規(guī)模達(dá)到50億元，預(yù)計(jì)到2024年規(guī)模將達(dá)到120億元，近五年的年均復(fù)合增長率為19.2%左右，市場潛力巨大。

不過微球技術(shù)壁壘較高，研發(fā)成本高昂，除了需要解決最基本的包封率和粒徑均一問題，還需要解決生產(chǎn)過程的無菌度保證、工藝放大等問題。總的來說，布局微球制劑，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。綠葉制藥的Rykindo此次"出海"成功，無疑給國內(nèi)布局該賽道的企業(yè)注入了一劑強(qiáng)心針。

參考來源：

1. BARTOLI F, CALLOVINI T, CAVALERI D, et al. Effect of long-acting injectable antipsychotics on 1-year hospitalization in bipolar disorder: a mirror-image study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2022.

2. 魏立明, 宋三孔, 宋霞,等. 微球制備方法的新發(fā)展動(dòng)態(tài)[J]. 中國藥師,2011(11):1682-1685.

3. 孫麗鵬, 劉燁, 王金宏,等. 微球制劑的研究應(yīng)用進(jìn)展[J]. 科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新, 2019(01):64-65.

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