微球是藥物以溶解狀態(tài)或者分散在如明膠、高分子多肽、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，后經(jīng)處理、固化而形成的實(shí)心微小球體，其實(shí)質(zhì)為骨架型固體物。根據(jù)制備方法或用途的不同，其大小不一，通常在1~300μm之間。微球技術(shù)的出現(xiàn)可追溯到20世紀(jì)70年代中期，近年來，隨著工業(yè)藥劑學(xué)的發(fā)展以及新型藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)，微球注射劑成為藥學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。微球注射劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）掩蓋藥物不良?xì)馕都翱谖叮?）提高基質(zhì)中化合物的穩(wěn)定性；3）根據(jù)藥物臨床需求，采用不同的材料所制成的微球，可以實(shí)現(xiàn)對藥物釋放速度和程度的調(diào)節(jié)；4）可使藥物富集于靶組織或者靶器官，從而提高治療效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生；5）將具有生物活性的細(xì)胞和成分包裹在微球內(nèi)，可使其具有更好的生物相容性。
微球的載體材料選擇
目前制備微球所用的載體材料多為生物可降解物質(zhì)，可大體分為天然聚合物和合成聚合物兩類：天然聚合物價(jià)格低廉且來源廣泛，可分為多糖和蛋白質(zhì)類等，如殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、白蛋白等。天然聚合物對純化有著較高的要求，當(dāng)作為微球輔料用于大批量生產(chǎn)時(shí)較難保持批次間嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。常用的合成聚合物可分為聚酯、聚酸酐、聚酰胺等。相比之下，這些合成的聚合物材料可以通過人為控制聚合制備工藝，從而保證藥用輔料級(jí)別的質(zhì)量，并且當(dāng)作為載藥微球的骨架材料時(shí)，可以通過改變黏度及分子量等參數(shù)，進(jìn)而靈活地控制載藥微球的降解速度，以調(diào)節(jié)所包埋藥物的釋放速率。因此，化學(xué)合成的可生物降解聚合物是微球研究及生產(chǎn)原料的主要來源。
合成高分子材料中應(yīng)用最廣泛的聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA)）和聚乳酸（PLA），是被FDA批準(zhǔn)用作手術(shù)縫合線、心血管支架、控釋藥物涂層的高分子材料，具有良好的生物相容性、無免疫反應(yīng)、安全性高，同時(shí)可通過改變兩單體比例及聚合條件來調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度，達(dá)到緩釋藥物作用，被廣泛用作注射用微球、微囊、埋植劑等的骨架材料。
微球制劑的制備方法
對于微球的制備方法不能一概而論，具體的處方和制備方法需根據(jù)所選用的聚合物材料和藥物的理化性質(zhì)、劑量以及最 佳釋放行為來選擇。微球制劑的典型制備方法主要有3種：乳化法、噴霧干燥法及相分離法。這3種方法都有相似的初始工藝步驟，首先將藥物的水相溶液加入到有機(jī)溶劑和聚合物形成的油相溶液中，經(jīng)過乳化形成油包水初乳。然后將第一步形成的乳液分別按乳化法、噴霧干燥法和相分離法，得到不同類型的微球。
微球注射劑的產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀
微球注射劑近年來發(fā)展非常迅速，在藥物遞送系統(tǒng)中正發(fā)揮其獨(dú)特的作用，有應(yīng)用于傳統(tǒng)化藥，如利培酮、納曲酮，鹽酸米諾環(huán)素，也有應(yīng)用于蛋白質(zhì)、多肽等生物技術(shù)藥物，如奧曲肽等。重組人生長激素微球Nutropin Depot是全球首 個(gè)蛋白微球制劑，由基因泰克和Alkermes公司聯(lián)合開發(fā)，于1999年FDA批準(zhǔn)上市，但是因?yàn)樯a(chǎn)成本過高，于2004年退市。已上市的微球制劑中研究最成熟的是黃體激素釋放激素激動(dòng)劑及類似物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林。此類藥物在臨床上主要用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、中樞性性早熟等疾病。其他研究較成熟的還包括生長抑素類似物，臨床上用于治療肢端肥大癥，已上市的品種有奧曲肽、蘭瑞肽，帕瑞肽。目前，微球注射劑以其長效緩釋的優(yōu)越特性受到了日益廣泛的重視和應(yīng)用。
亮丙瑞林微球：亮丙瑞林是一種促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，亮丙瑞林微球由武田公司開發(fā)，商品名為Lupron Depot，于1989年獲得FDA批準(zhǔn)，用于前列腺癌姑息治療，隨后相繼獲批用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和兒童中樞性性早熟。亮丙瑞林微球已經(jīng)做到每6個(gè)月1針，相比于每日1針的普通制劑，患者順應(yīng)性得到極大的改善。除了Lupron，全球有多家公司仿制或開發(fā)了亮丙瑞林微球，代表產(chǎn)品有歐洲的Lutrate Depot，我國的貝依和博恩諾康等。
曲普瑞林微球：曲普瑞林也是一種GnRH類似物，是婦科疾病和前列腺癌常用的藥物之一。曲普瑞林微球最早由Debiopharma公司開發(fā)，美國商品名為Trelstar，于2000年獲得FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌姑息治療，Trelstar是一種使用擠出法制備的微球，療效最長可持續(xù)24周。2017年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一種曲普瑞林微球產(chǎn)品Triptodur Kit，用于兒童中樞性性早熟治療。
艾塞那肽微球：艾塞那肽是全球首 個(gè)獲批上市的胰高血糖素樣肽-1類似物，具有降糖效果顯著、副作用小的特點(diǎn)，但須每日2次長期注射給藥。艾塞那肽微球（Bydureon）由Alkermes和Amylin公司共同開發(fā)，于2012年獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。艾塞那肽微球的上市，將每日2次的給藥頻率降低到每7日1次，患者的順應(yīng)性得到很大的增強(qiáng)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每周1次的艾塞那肽微球降糖效果不僅顯著優(yōu)于每日1次的艾塞那肽注射液，而且還可以與利拉魯肽媲美。
奧曲肽微球和帕瑞肽微球：奧曲肽微球（Sandostatin Lar）是諾華的拳頭產(chǎn)品之一。奧曲肽是一種生長抑素類似物，是肢端肥大癥、類癌、胃腸胰分泌腫瘤的特 效藥物，但消除半衰期只有1.7~1.9h，須每日注射3次，患者順應(yīng)性非常差。制成微球后，給藥周期延長至4周，優(yōu)勢非常明顯。在奧曲肽之后，諾華又研發(fā)了帕瑞肽（Signifor Lar）于2014年被FDA批準(zhǔn)用于肢端肥大癥治療。
利培酮微球：利培酮微球（Risperidal Consta）由Alkermes和強(qiáng)生共同開發(fā)，是第一個(gè)長效非典型性抗**病藥，用于**分裂癥和雙向情感障礙的治療，于2003年獲FDA審批上市，利用微球技術(shù)，利培酮給藥頻率從每日1~2次，降低到每2周1次。
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作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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