口服藥物吸收促進劑的研究進展

       口服給藥是最常用、最方便的給藥途徑。但是，受限于藥物分子本身的理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等）、藥代動力學特征以及人體胃腸道復雜的生理屏障（如消化液pH值、酶屏障、黏膜屏障和上皮細胞屏障等）的制約，許多藥物分子難以充分發(fā)揮臨床治療效果。因此，口服制劑的開發(fā)需關(guān)注藥物生物利用度。提高消化道通透性被認為是提高口服藥物生物利用度的最有效策略。為提高消化道通透性，常在制劑處方中添加吸收促進劑。吸收促進劑是一類制劑功能性輔料，可通過改變細胞膜的結(jié)構(gòu)或打開細胞間的緊密連接來改善藥物在胃腸道中的透過性，提高制劑的口服生物利用度，在中藥及生物大分子藥物的口服遞送系統(tǒng)中有著廣泛的應用。

       吸收促進劑的種類

       1. 表面活性劑

       表面活性劑常用作吸收促進劑，一方面可提高藥物的表觀溶解度，進而提高親脂性藥物口服遞送效率，另一方面可減少Ⅱ相代謝酶尿苷磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶和Ⅰ相代謝酶細胞色素P450酶對藥物的代謝作用，還可破壞消化道緊密連接、改善細胞膜流動性、促進腸淋巴轉(zhuǎn)運吸收、增強藥物與上皮細胞的親和性，進而增加藥物在消化道的滲透效率。

       1.1 辛酸鈉及其衍生物

       8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉（SNAC）為辛酸鈉衍生物，可與藥物分子以非共價鍵形式結(jié)合形成復合物，增加藥物的親脂性，利于吸收，SNAC提高胃腸道上皮細胞膜通透性可能還與細胞膜微擾、流化及藥物活性成分的溶解度變化有關(guān)。有研究表明，SNAC可促進奧曲肽在人結(jié)腸黏膜中滲透，而對人黏膜無明顯損傷，也未觀察到與SNAC相關(guān)不良反應的增加。Emisphere Technologies，Inc.開發(fā)了一種用于維生素B12缺乏癥的口服劑型Eligen B12，就是在處方中加入SNAC作為吸收促進劑。索馬魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動藥，用于治療糖尿病。2019年9月，美國FDA批準諾和諾德公司索馬魯肽片（Rybelsus）上市，為2型糖尿病的治療開啟了新篇章。Rybelsus通過添加小分子吸收促進劑SNAC，提高了索馬魯肽的胃腸道滲透率、增加了其血漿暴露量，明顯提高了索馬魯肽的口服生物利用度，使多肽口服從不可能變?yōu)榭赡堋?/p>

       辛酸鈉可改變胃腸道膜流動性及增加細胞中蛋白質(zhì)的釋放，進而增強細胞通透性。以色列Chiasma公司基于辛酸鈉的特性創(chuàng)建了TPE技術(shù)吸收促進平臺，利用該技術(shù)成功制備了口服奧曲肽，其制劑處方由中鏈脂肪酸、辛酸鈉和其他輔料組成，與奧曲肽在油質(zhì)懸浮液中結(jié)合，然后將其封裝在pH依賴的聚合物腸溶涂層中。2020年6月，美國FDA批準生長抑素類似物奧曲肽腸溶膠囊（Mycapssa）上市，用于肢端肥大癥患者的長期維持治療。Mycapssa使用TPE技術(shù)，利用腸溶膠囊保護奧曲肽在胃中免于降解，再利用吸收促進劑辛酸鈉瞬時、可逆地打開腸道細胞間的緊密連接，增加藥物的旁路轉(zhuǎn)運，提高口服生物利用度。Mycapssa（規(guī)格20mg）口服1粒與皮下注射奧曲肽（0.1mg）的生物利用度相當。

       1.2 癸酸鈉及其衍生物

       癸酸鈉主要通過活化磷脂酶，引發(fā)細胞中Ca2+的釋放，進而提高細胞內(nèi)Ca2+濃度，引發(fā)肌動蛋白收縮，從而增加藥物經(jīng)細胞旁路的轉(zhuǎn)運。此外癸酸鈉可改變腸上皮細胞緊密連接，打開細胞旁通道，這種效應很可能會導致細胞旁電阻的降低，進而增加小分子藥物的通透性。

       愛爾蘭Merion Pharmaceuticals公司基于癸酸鈉創(chuàng)建了GIPETTM胃腸滲透增強技術(shù)平臺，主要用于促進低分子肝素、培美曲塞、雙膦酸鹽和?；哪ね高^性。有研究顯示，癸酸鈉可增加離體大鼠結(jié)腸和空腸黏膜中胞外標記物的通量，在較高濃度下，消化道膜僅出現(xiàn)輕度擾動，安全性良好；癸酸鈉還可調(diào)節(jié)豬空腸黏液的黏彈性，保留黏液的凝膠狀結(jié)構(gòu)，而不改變流變性。

       1.3 烷基糖苷類

       烷基糖苷為非離子表面活性劑，具有高效低毒、可生物降解的特點。烷基糖苷類吸收促進劑可通過加速生物膜流動和加強細胞膜內(nèi)吞作用，加快對藥物的攝取，也可短暫打開細胞之間的緊密連接，促使藥物通過消化道膜。研究發(fā)現(xiàn)，烷基糖苷類吸收促進劑可促進普萘洛爾、甘露醇、替盧多諾酯等小分子化合物和胰島素等大分子藥物的吸收，且發(fā)現(xiàn)吸收能力與烷基糖苷類吸收促進劑濃度呈正相關(guān)。2020年1月，F(xiàn)DA批準Neurelis公司研發(fā)的地 西 泮鼻腔噴霧劑（商品名：VALTOCO）上市，該制劑處方中使用烷基糖苷作為吸收促進劑，證明烷基糖苷類吸收促進劑安全性良好，臨床試驗表明，烷基糖苷類吸收促進劑促透效果較好，VALTOCO中地 西 泮可有效透膜吸收。

       1.4 其他

       常用的表面活性劑類吸收促進劑還包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、月桂酸酯、酰基肉堿和膽鹽等，它們可通過瞬時開啟細胞緊密連接或增加藥物親脂性來提高口服制劑的生物利用度。肉堿中長鏈脂肪酸酯具有理想的增強口服藥物透過胃腸道上皮細胞性能，且起效快。美國Unigene公司開發(fā)的口服甲狀旁腺激素，處方中加入了月桂肉堿作為吸收促進劑，該制劑在增加骨量生長方面效果良好，在Ⅱ期臨床試驗中比注射甲狀旁腺激素更有效。Unigene開發(fā)的口服制劑中另一種常用吸收促進劑膽鹽，如牛磺膽酸鈉，其不僅可改善藥物溶解性，還可增加腸道通透性。

       2. 螯合劑

       螯合劑可直接通過降低膜完整性，增加膜流動性，或通過改變腸道pH，抑制上皮轉(zhuǎn)運蛋白，干擾腸上皮細胞之間存在的Ca2+及其維持細胞間隙結(jié)構(gòu)特征的能力，隨后打開緊密連接，來增加藥物的滲透性。如依地酸二鈉（EDTA）通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)Ca2+含量，進一步影響細胞間緊密連接，并降低上皮細胞電阻，從而促進藥物穿過消化道細胞膜進入血液循環(huán)，因此，EDTA也常作為BCS Ⅲ類口服藥物的吸收增強劑，其促進吸收作用較明顯，但屏障恢復相對緩慢。

       Oramed公司的POD技術(shù)中將EDTA作為吸收促進劑使用，該公司應用POD技術(shù)開發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物ORMD-0901在模型豬及模型犬中均表現(xiàn)出良好的耐受性且降血糖作用顯著。

       3. 多肽類

       多肽類吸收促進劑生物相容性較好，其中應用較多的是穿膜肽，包括天然多肽、兩親性多肽及陽離子多肽。細胞穿透肽屬短肽，能穿過生物膜進入細胞，也可以共價或非共價的方式攜帶不同類型的活性物質(zhì)進入細胞，如小分子藥物、多肽等。由于穿膜肽還富含堿性氨基酸殘基，這使它能與帶負電荷的細胞表面分子發(fā)生靜電作用，因此可增加藥物局部濃度，促進藥物吸收。

       4. 殼聚糖及其衍生物

       殼聚糖是目前使用較普遍的一種無毒、生物相容性良好的吸收促進劑，其可通過打開上皮細胞間緊密連接，并通過促進藥物與細胞膜負電荷相互作用，或通過細胞旁路徑改善親水性藥物的吸收。

       5. 聚酰胺-胺型樹枝狀大分子（PAMAM）

       PAMAM是一類對口服藥物有顯著促進吸收作用的大分子聚合物。第四代PAMAM（G4.0-PAMAM）被不同分子量的聚乙二醇（PEG1000，2000，5000）修飾，可形成一系列PAMAM-PEG聚合物，胺基的減少及外層PEG作為保護層進一步降低了細胞膜毒 性，提升了生物安全性。PAMAM-PEG2000作為一種潛在安全無毒的腸道吸收促進劑，可改善低滲透性、低溶解性化合物的吸收。

       6. 生物黏附材料

       生物黏附材料主要為親水性材料，常含有大量的可形成氫鍵的基團，可長時間黏附在人體組織的黏膜表層，增加藥物局部濃度，擴大細胞兩側(cè)藥物濃度差，促進藥物透過消化道膜進入血液循環(huán)。研究人員以卡波普、果膠、羧甲基纖維素鈉共混物設計了艾塞那肽黏膜黏附制劑，該制劑不但增加了口服多肽藥物的吸收，還能通過控制艾塞那肽的釋放來延長藥物半衰期。當該制劑遞送的艾塞那肽半衰期為對照組的2倍時，相對生物利用度比對照組提高了80倍。

       近年來，吸收促進劑在藥物制劑開發(fā)和臨床應用中已獲得較大發(fā)展，人們對其化學結(jié)構(gòu)、作用機制和應用范圍進行了廣泛深入的研究。吸收促進劑在中藥制劑和生物大分子制劑中應用較多。中藥口服方便，患者依從性較好，但口服后胃腸道吸收較差，因此常在處方中加入吸收促進劑以增強中藥有效成分在胃腸道細胞膜的通透性。生物大分子藥物親水性強且難以透過消化道，故口服生物利用度普遍較低，已上市的生物類制劑多數(shù)為注 射 劑品種，但注射給藥時患者依從性較差。在口服索馬魯肽成功上市后，國內(nèi)外企業(yè)在多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥領(lǐng)域加大投入，已開發(fā)出多種可提高大分子藥物口服吸收生物利用度的吸收促進劑，展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α１M管國內(nèi)外對口服制劑中的吸收促進劑進行了大量研究，并推動了一些藥物的上市，滿足了患者的差異化臨床需求，但吸收促進劑的實際應用仍存在不少問題，真正能運用于臨床的含吸收促進劑的制劑較少?？茖W選用吸收促進劑，合理設計處方，充分利用促吸收技術(shù)，開發(fā)出具有顯著臨床優(yōu)勢、安全性良好的口服藥物，是藥物研究人員接下來努力的方向。

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       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。